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引言：創(chuàng)新浪潮下的“千軍萬馬過獨木橋”

近年來，腫瘤免疫藥物開發(fā)如火如荼，并且已經(jīng)取得了一些具有里程碑意義的成功范例，例如靶向PD-1或PD-L1抗體抑制劑的開發(fā)，以及靶向CD19的T細(xì)胞過繼治療。然而，圍繞著這些一小部分的明星靶點，生物制藥開發(fā)管線聚集在一起：2023年，全球TOP10藥企的研發(fā)管線中，68%的項目集中于已被“過度開發(fā)”的靶點（如PD-1、CD19），而這一比例在2000年僅為16%。這組數(shù)據(jù)揭示了一個殘酷現(xiàn)實：生物制藥行業(yè)正陷入“羊群效應(yīng)”的旋渦。

盡管這種方式對于中小型制藥企業(yè)的發(fā)展通常是非常有效的，但是無論在預(yù)期的患者獲益還是商業(yè)成功方面，這些后進入管線的增量投資是否代表了生物制藥研發(fā)資源的有效利用仍值得商榷。

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一、羊群效應(yīng)：數(shù)據(jù)揭示的研發(fā)“內(nèi)卷化危機”

通過分析生物制藥管線的時間數(shù)據(jù)，并評估一段時間內(nèi)最受歡迎的靶標(biāo)和適應(yīng)癥的開發(fā)管線數(shù)量，我們可以來了解這種“羊群效應(yīng)”的趨勢。分析表明，隨著時間的推移，在積極的臨床開發(fā)中，各種靶標(biāo)的開發(fā)管線數(shù)量顯著增加。2000年，每個調(diào)查中的靶標(biāo)平均有三項開發(fā)管線；自那以來，這一數(shù)字翻了一番多，在2022年達(dá)到了每個靶標(biāo)有7項積極開發(fā)的管線。這一趨勢在腫瘤學(xué)相關(guān)靶點方面尤為明顯，2022年每個調(diào)查中的靶點達(dá)到9項在研管線，相比2000年增長了五倍多。

“羊群效應(yīng)”的增加在整體管線中是一個廣泛趨勢，在最熱點的靶標(biāo)中尤為突出。從最活躍的十大靶標(biāo)的管線變化可以看出，從2000年到2020年，每個靶標(biāo)的管線平均增長了4.7倍。

此外，從大型制藥公司的管線變化中也可以看到這一趨勢。分析顯示，2000年，這些大型制藥公司平均有16%的靶標(biāo)管線表現(xiàn)出顯著的“羊群效應(yīng)”（定義為每個靶標(biāo)擁有五項以上的在研管線）。而到了2020年，前十大制藥公司的相應(yīng)比例增至68%。

同時，在細(xì)胞和基因治療的藥物開發(fā)中也觀察到了“羊群效應(yīng)”，其中9種單基因疾病在臨床開發(fā)中有10項或更多的在研管線。其中許多疾病的患病率非常低，因此，例如地中海貧血、杜興氏肌營養(yǎng)不良和亨廷頓舞蹈癥，如果要全面納入這三種疾病的所有活躍研究，需要目前美國所有患者群體的10%以上�？紤]到試驗納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的局限性，這表明在招募足夠的罕見病患者方面可能面臨更大的挑戰(zhàn)。

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二、深層誘因：商業(yè)邏輯與科學(xué)邏輯的博弈

目前，在生物制藥領(lǐng)域藥物開發(fā)中觀察到的“羊群效應(yīng)”可能與以下幾個因素有關(guān)。

第一，生物制藥開發(fā)模式的進步為已經(jīng)經(jīng)過驗證的靶點創(chuàng)造了最佳的同類資產(chǎn)。例如，利用各種細(xì)胞療法、雙特異性抗體和抗體偶聯(lián)藥物在血液癌癥中靶向BCMA。

第二，為了開發(fā)新的細(xì)胞和基因治療平臺技術(shù)，通過針對經(jīng)過驗證的生物靶點的戰(zhàn)略來降低核心技術(shù)風(fēng)險。

第三，聯(lián)合療法的增加，尤其是在免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域，大公司不希望依賴另一家公司的“核心”藥物，而是選擇開發(fā)自己的藥物。最后，大多數(shù)中小型的Biotech通過“fast follow”的策略，以較低的研發(fā)成本來降低風(fēng)險。

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三、蝴蝶效應(yīng)：羊群狂奔背后的系統(tǒng)性風(fēng)險

1.資源錯配：從臨床試驗到商業(yè)化的惡性循環(huán)

一個典型PD-L1單抗III期試驗需招募約600名患者，但當(dāng)某靶點有20個同類項目時，全球年新增患者數(shù)可能不足以供應(yīng)需求。這直接導(dǎo)致患者入組周期延長18個月，研發(fā)成本增加50%。結(jié)果晚期進入者的商業(yè)化收益難以覆蓋研發(fā)投入，最終拖累行業(yè)整體投資回報率。

2.創(chuàng)新抑制：靶點空間的隱形塌縮

前幾名的靶點承載半數(shù)以上的研發(fā)管線（集中在PD-1、GLP-1等）。這導(dǎo)致：未被驗證的新靶點融資困難；技術(shù)平臺同質(zhì)化；過度依賴現(xiàn)有靶點可能阻礙下一代突破性技術(shù)的成熟應(yīng)用。

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四、突圍路徑：構(gòu)建差異化研發(fā)生態(tài)

然而，這種“羊群效應(yīng)”是否能夠真正達(dá)到生物制藥公司所追求的目標(biāo)？從目前的趨勢來看，在許多情況下，除非有明確的理由預(yù)計會有顯著的治療差異，否則繼續(xù)投資于擁擠靶標(biāo)的管線似乎不太可能對研發(fā)資源形成有益利用。例如，開發(fā)下一種PD-1或PD-L1靶向抗體。事實上，更詳盡的分析表明，靶標(biāo)的這種“羊群效應(yīng)”與獲得批準(zhǔn)的藥物比例之間并沒有關(guān)聯(lián)。

因此，對于藥物的開發(fā)，制藥公司應(yīng)考慮以下因素：

關(guān)注投資組合的組成和優(yōu)先級：在羊群效應(yīng)的程度和成為一流資產(chǎn)的潛力方面，在不同類型的資產(chǎn)或靶標(biāo)之間取得適當(dāng)?shù)钠胶猓?/p>

關(guān)注研發(fā)操作流程：在試驗設(shè)計和運營能力對保持競爭優(yōu)勢越來越重要的環(huán)境中，加快開發(fā)時間表以加強競爭；

關(guān)注預(yù)期的治療益處的分化：特別是在羊群效應(yīng)水平高的靶標(biāo)中，可能會遇到各種挑戰(zhàn)，如臨床試驗的招募；

關(guān)注生物機制的新穎性：評估傳統(tǒng)基礎(chǔ)研究學(xué)術(shù)合作伙伴關(guān)系或人工智能引導(dǎo)的藥物發(fā)現(xiàn)等新方法的投資水平；

關(guān)注導(dǎo)致靶標(biāo)受限的潛在挑戰(zhàn)：如向額外組織或特定細(xì)胞內(nèi)的遞送，以及解決阻礙實體瘤細(xì)胞治療的免疫抑制腫瘤微環(huán)境。

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結(jié)語：走出叢林，構(gòu)建研發(fā)新秩序

藥物開發(fā)的“羊群效應(yīng)”是一把雙刃劍——追趕已驗證的靶點降低了個體風(fēng)險，卻加劇了系統(tǒng)性危機。對于行業(yè)參與者，真正的破局點在于：在追求商業(yè)可行性的同時，保留挑戰(zhàn)未知的科學(xué)勇氣。唯有如此，才能打破內(nèi)卷魔咒，迎來生物制藥的黃金時代。

參考資料：

1.Herding in the drug development pipeline. Nat Rev Drug Discov. 2023 Apr 28

       原文標(biāo)題 : 生物制藥扎堆研發(fā)背后的風(fēng)險與破局之道——從PD-1到CD19，解讀藥物開發(fā)管線的同質(zhì)化陷阱