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引言

我們能否通過恢復(fù)微生物多樣性來改善免疫健康？微生物群在促進(jìn)耐受性免疫功能的發(fā)展方面發(fā)揮著重要作用，有助于防止對自身和非自身抗原（包括過敏原）的不良免疫反應(yīng)。在人類生命早期接觸不同的微生物可以降低炎癥的風(fēng)險。最新的研究數(shù)據(jù)表明，微生物多樣性與微生物暴露對塑造免疫系統(tǒng)同樣重要。

研究發(fā)現(xiàn)，與自然環(huán)境的接觸（例如，通過戶外活動、吃未加工的水果和蔬菜以及接觸綠地）豐富了人類微生物群，促進(jìn)了免疫平衡，并預(yù)防了病理性慢性炎癥。這種對病理炎癥的抵抗力是由于長時間反復(fù)接觸不同的微生物，激活了先天和適應(yīng)性免疫途徑，促進(jìn)了耐受性免疫機(jī)制的發(fā)展。這表明，以微生物多樣性減少為特征的現(xiàn)代城市生活導(dǎo)致了非傳染性炎癥性疾病的高發(fā)。

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一、微生物群與免疫系統(tǒng)的相互作用

人體內(nèi)約有300至500種細(xì)菌物種組成腸道微生物群，其多樣性遠(yuǎn)超個體基因組變異。這些微生物不僅參與消化代謝，更通過復(fù)雜的信號網(wǎng)絡(luò)與免疫系統(tǒng)協(xié)同作用，維持健康穩(wěn)態(tài)。  

1. 先天免疫的“哨兵” 

微生物群通過競爭營養(yǎng)物質(zhì)、產(chǎn)生抗菌物質(zhì)（如短鏈脂肪酸SCFAs）直接抵御病原體入侵。同時，它們通過模式識別受體（PRRs）激活先天免疫細(xì)胞（如樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞），釋放細(xì)胞因子（如IL-10、TGF-β）調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。例如，腸道微生物群失衡可能導(dǎo)致腸道屏障功能受損，使病原體易位引發(fā)全身性炎癥。  

2. 適應(yīng)性免疫的“訓(xùn)練師”

微生物群通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞分化（如誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞Treg）和B細(xì)胞功能（如促進(jìn)IgA分泌）塑造適應(yīng)性免疫。研究表明，早期微生物暴露不足（如過度清潔環(huán)境）可能削弱免疫系統(tǒng)對“無害”抗原的耐受性，增加過敏和自身免疫疾病風(fēng)險。  

3. 微生物多樣性與免疫穩(wěn)態(tài)

高多樣性微生物群通過代謝物（如SCFAs、次級膽汁酸）和信號分子（如趨化因子）動態(tài)平衡免疫反應(yīng)。例如，短鏈脂肪酸可激活G蛋白偶聯(lián)受體GPR43，抑制促炎基因表達(dá)，而菌群失調(diào)則可能引發(fā)慢性炎癥性疾病（如炎癥性腸病、肥胖）。  

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二、微生物多樣性如何重塑免疫系統(tǒng)

恢復(fù)微生物多樣性改善免疫健康的機(jī)制涉及多層級的生物學(xué)過程。 

1. 代謝物驅(qū)動的免疫調(diào)節(jié) 

腸道微生物群通過代謝產(chǎn)物（如SCFAs、膽汁酸）激活免疫細(xì)胞。例如，SCFAs可直接作用于Treg細(xì)胞，增強(qiáng)其免疫抑制功能，同時通過抑制NF-κB通路減少促炎反應(yīng)。此外，微生物群產(chǎn)生的抗菌肽（AMPs）可招募免疫細(xì)胞至腸道黏膜，強(qiáng)化局部免疫防御。  

2. 免疫細(xì)胞分化與穩(wěn)態(tài)

微生物群通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞型（如Th17/Treg平衡）和B細(xì)胞分化影響免疫穩(wěn)態(tài)。例如，腸道菌群通過代謝物（如色氨酸）誘導(dǎo)Treg細(xì)胞分化，而菌群失調(diào)則可能導(dǎo)致Th17細(xì)胞過度活化，引發(fā)自身免疫性疾病。  

3. 神經(jīng)-免疫-微生物軸的協(xié)同作用

腸道微生物群通過腸-腦軸影響神經(jīng)免疫功能。例如，短鏈脂肪酸可穿過血腦屏障，調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞活性，緩解神經(jīng)退行性疾�。ㄈ绨�爾茨海默病）。此外，微生物群通過影響下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）調(diào)節(jié)壓力反應(yīng)，間接改善免疫功能。

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三、微生物干預(yù)臨床試驗的研究進(jìn)展

近年來，基于微生物群調(diào)節(jié)的干預(yù)策略（如益生菌、糞菌移植）在臨床試驗中展現(xiàn)出顯著潛力。  

1. 益生菌與免疫調(diào)節(jié) 

益生菌（如Lactobacillus、Bifidobacterium）通過定植競爭、代謝產(chǎn)物分泌等方式改善免疫功能。例如，一項針對2型糖尿病患者的隨機(jī)對照試驗發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充Lactobacillus reuteri可顯著降低血糖水平并改善腸道菌群多樣性。此外，益生菌在自身免疫性疾�。ㄈ珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）中的應(yīng)用也顯示出了抗炎效果。  

2. 糞菌移植（FMT）

糞菌移植通過重建腸道菌群平衡，已成功應(yīng)用于難治性炎癥性腸�。↖BD）和復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染。一項2023年發(fā)表的臨床試驗顯示，接受FMT的IBD患者中，緩解率顯著高于傳統(tǒng)藥物治療。此外，F(xiàn)MT在癌癥免疫療法中的協(xié)同作用也備受關(guān)注，研究發(fā)現(xiàn)其可增強(qiáng)PD-1抑制劑的療效。

3. 噬菌體與基因編輯技術(shù) 

噬菌體選擇性清除致病菌株，而基因編輯技術(shù)（如CRISPR-Cas9）可定向改造有益菌株功能。通過編輯共生菌產(chǎn)生更多SCFAs，可直接靶向免疫調(diào)節(jié)，減少炎癥反應(yīng)。  

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結(jié)語

微生物多樣性與免疫健康的共生關(guān)系為疾病治療提供了全新視角。未來，隨著“微生態(tài)醫(yī)學(xué)”理念的普及，通過恢復(fù)微生物多樣性改善免疫健康的策略將有望成為慢性病管理的核心工具。

參考資料：

1. Can we improve immune health by restoring microbial biodiversity? Nat Rev Immunol.2025 May 27

       原文標(biāo)題 : 微生物群與免疫系統(tǒng)的共生關(guān)系及臨床干預(yù)前景