針對PD－1／PD－L1抑制劑產(chǎn)生抗藥性

癌癥開發(fā)的新療法。

近日近畿大學(xué)和第一三共株式會(huì)社（一下簡稱第一三共）于非臨床試驗(yàn)中證實(shí)開發(fā)中的癌癥治療藥“U3－1402＂和現(xiàn)有的免疫檢查點(diǎn)抑制劑并用可能會(huì)有更好的治療效果。此研究由該校醫(yī)學(xué)部內(nèi)科學(xué)教室腫瘤內(nèi)科部門的原谷浩司助教、米阪仁雄講師、中川和彥主任教授為中心的研究小組負(fù)責(zé)，研究成果已經(jīng)發(fā)表在了《臨床研究》網(wǎng)絡(luò)版上。

PD－1／PD－L1抑制劑是免疫檢查點(diǎn)抑制劑的代表藥物，可以在很多固體腫瘤中發(fā)揮效果，并能延長晚期癌癥患者的生存期。然而僅有部分患者能得到這種長期生存效果，并且長期施用PD－1／PD－L1的話，癌細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生抗藥性，這也是目前醫(yī)學(xué)界亟待解決的一大難題。從近年的臨床試驗(yàn)結(jié)果來看，將PD－1／PD－L1抑制劑和細(xì)胞殺傷劑并用可以帶來更好的治療效果，但這種結(jié)合效果仍不能達(dá)到最佳治療要求，所以需要進(jìn)一步的開發(fā)研究。

U3－1402是第一三共臨床開發(fā)中的新型抗HER3抗體藥物復(fù)合物。是在以各種固體腫瘤細(xì)胞上高度表達(dá)的HER3為靶向的抗體上，加入細(xì)胞殺傷劑DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶或抑制劑相結(jié)合的一種抗體藥物復(fù)合體，其目的是以精準(zhǔn)方式將細(xì)胞殺傷劑傳遞給癌細(xì)胞，現(xiàn)已通過早期臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)了其安全性和有效性。

U3－1402可以通過免疫激活增強(qiáng)PD－1 ／ PD－L1抑制劑的治療效果

研究小組用動(dòng)物模型、細(xì)胞模型、臨床試驗(yàn)體等檢驗(yàn)了U3－1402在腫瘤免疫中的作用以及和PD－1 ／ PD－L1抑制劑并用的效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)U3－1402通過特異性地作用于HER3，高效破壞了表達(dá)HER3的腫瘤細(xì)胞。

被U3－1402破壞的腫瘤細(xì)胞可以大量釋放出一種叫做HMGB－1的免疫刺激物質(zhì)，能夠?qū)�樹狀�?xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞等自然免疫細(xì)胞誘導(dǎo)到腫瘤部位。并且已經(jīng)查明U3－1402可以改善腫瘤部位T細(xì)胞的機(jī)能以及抗腫瘤能力 �？梢哉J(rèn)為U3－1402能夠通過免疫激活增強(qiáng)PD－1 ／ PD－L1抑制劑的治療效果。

在對PD－1抑制劑敏感性低的腫瘤細(xì)胞中也能確認(rèn)到U3－1402的免疫激活效果，以及和PD－1抑制劑的聯(lián)合效果。并且通過U3－1402還可能克服PD－1／PD－L1的抗藥性。研究小組采集了約80例曾接受PD－1抑制劑治療的固體腫瘤患者的臨床樣本（腫瘤組織），對HER3的免疫組織進(jìn)行染色，以此確認(rèn)了對PD－1抑制劑有耐藥性的腫瘤上有HER3的高頻度表達(dá)。

目前U3－1402已通過早期臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證其安全性和有效性，研究小組說：“希望能通過此研究研發(fā)出針對各類固體腫瘤的并用藥物，并盡快投入使用以造福廣大癌友�！�