-01-

引言

在當(dāng)今腫瘤治療領(lǐng)域，抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-Drug Conjugate, ADC）正逐漸成為一種革命性的治療手段。ADC結(jié)合了傳統(tǒng)化療的強(qiáng)效細(xì)胞毒性與抗體的高特異性靶向能力，為患者提供了更精準(zhǔn)、更安全的治療選擇。

自從第一個(gè)ADC（Gemtuzumab-ozogamicin）被批準(zhǔn)用于治療CD33陽性的急性粒細(xì)胞白血病以來，已經(jīng)開發(fā)了十幾種用于治療癌癥的ADC。從選擇合適的抗體到最終產(chǎn)品，ADC的整個(gè)開發(fā)過程都是一項(xiàng)艱巨而富有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。臨床藥理學(xué)是藥物開發(fā)的最重要工具之一，利用這一工具有助于找到產(chǎn)品的最佳劑量，從而在患者群體中保持產(chǎn)品的安全性和有效性。與其他小分子或大分子通常僅測量一個(gè)部分和/或代謝物以進(jìn)行藥代動力學(xué)分析不同，ADC需要測量多個(gè)部分以表征其PK特性。因此，深入理解ADCs的臨床藥理學(xué)對于在患者群體中選擇安全有效的劑量至關(guān)重要。

-02-

一、ADC的概念與組成

ADC是一種由抗體、連接子和細(xì)胞毒性有效載荷組成的靶向生物藥物。其核心原理是通過抗體將細(xì)胞毒性藥物選擇性地遞送至腫瘤細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)對癌細(xì)胞的高效殺傷，同時(shí)最大限度地減少對正常組織的毒性。ADC的結(jié)構(gòu)通常包括三個(gè)主要部分：

1. 抗體：負(fù)責(zé)識別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的特定抗原，是ADC的“導(dǎo)航系統(tǒng)”。理想的抗體應(yīng)具有高親和力、良好的血中穩(wěn)定性、低免疫原性以及較高的靶向效率。

2. 連接子：連接抗體與細(xì)胞毒性藥物，確保藥物在血液循環(huán)中保持穩(wěn)定，直到腫瘤細(xì)胞內(nèi)被釋放。連接子的類型（可裂解或不可裂解）直接影響藥物的釋放機(jī)制和安全性。

3. 細(xì)胞毒性有效載荷：負(fù)責(zé)在腫瘤細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，常見的類型包括微管抑制劑（如MMAE、MMAF）、DNA損傷劑（如Dxd）和免疫調(diào)節(jié)劑等。

-03- 

二、ADC的臨床藥理學(xué)特點(diǎn)

ADC的臨床藥理學(xué)特點(diǎn)主要體現(xiàn)在其藥代動力學(xué)（PK）和藥效動力學(xué)（PD）特性上。由于ADC由抗體和小分子藥物組成，其PK行為具有一定的復(fù)雜性，主要受以下因素影響：

1. 藥物-抗體比（DAR）：DAR是指每個(gè)抗體分子上連接的細(xì)胞毒性藥物數(shù)量。DAR的高低直接影響ADC的療效和安全性。理想DAR范圍為2-4，過高的DAR可能導(dǎo)致ADC聚集、清除加快和脫靶毒性增加。

2. 連接子類型：可裂解連接子在腫瘤細(xì)胞內(nèi)釋放藥物，而不可裂解連接子則在血液中保持穩(wěn)定。連接子的穩(wěn)定性決定了藥物在體內(nèi)的釋放時(shí)間和效率。

3. 抗體的半衰期：抗體的半衰期決定了ADC在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間。IgG抗體通常具有較長的半衰期，有助于提高藥物的靶向性和療效。

4. 細(xì)胞毒性藥物的釋放機(jī)制：細(xì)胞毒性藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)被釋放后，通過誘導(dǎo)DNA損傷或干擾微管功能，導(dǎo)致癌細(xì)胞凋亡。

-04-

三、ADC的藥代動力學(xué)特征

一般來說，在給藥后，體內(nèi)涉及四個(gè)過程。這些過程是吸收、分布、代謝和清除。

吸收

大多數(shù)抗體通常通過靜脈注射或輸液途徑給予，抗體也可以通過皮下（SC）途徑給予。然而，對于ADC，目前給藥途徑是靜脈注射或輸液。由于對細(xì)胞毒性有效載荷的反應(yīng)和細(xì)胞毒性物質(zhì)的局部沉積，SC給藥可能不適用于ADC。

分布

藥物在體內(nèi)的分布可以用分布容積來描述。由于其大小和極性，抗體和ADC的分布通常局限于血管和間質(zhì)間隙。

ADCs的初始分布一般局限于血管，其分布容積一般等于血容量。隨后，ADCs可以分布到間質(zhì)間隙。此外，ADC分布也會受到靶抗原表達(dá)和內(nèi)吞的影響。

ADC在同一組織中的分布和積累會產(chǎn)生不良的（毒性）藥理學(xué)影響，這是由于ADC的攝取后的細(xì)胞毒性藥物或代謝物的釋放。

代謝

ADC體內(nèi)分解/代謝過程包括抗體分解代謝過程和小分子藥物體內(nèi)代謝。ADCs在到達(dá)腫瘤細(xì)胞前，在細(xì)胞內(nèi)（non-cleavable linker）或者循環(huán)系統(tǒng)中（cleavable linker）釋放效應(yīng)分子，未結(jié)合的抗體和抗體片段遵循抗體的代謝途徑通過酶解產(chǎn)生氨基酸，被機(jī)體重新利用。

ADC裂解或被分解代謝后可能形成的游離的小分子藥物和/或連有氨基酸殘基的小分子藥物和/或linker的小分子藥物代謝物，會進(jìn)一步經(jīng)歷肝CYP450酶代謝，還可能發(fā)生潛在的藥物藥物相互作用。

除了ADC本身性質(zhì)外，抗原的表達(dá)、受體/細(xì)胞密度，F(xiàn)cRn介導(dǎo)的循環(huán)作用、與Fcγ作用、受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用、免疫原性等都會影響ADC的分解代謝。

清除

ADC也是通過分解代謝和排泄的方式進(jìn)行消除。ADC可通過與靶點(diǎn)結(jié)合的特異途徑，進(jìn)入溶酶體后發(fā)生降解，釋放小分子藥物后從體內(nèi)清除；還可以通過非特異的胞飲作用進(jìn)行清除，該途徑涉及新生兒受體（FcRn）參與的循環(huán)再利用過程。

ADC、抗體、分子量較大的多肽及氨基酸片段無法通過腎小球?yàn)V過排泄，而是以氨基酸的形式重新吸收利用。游離小分子藥物、分子量較小的多肽及氨基酸連接的小分子藥物、分子量較小的抗體片段可通過腎小球?yàn)V過進(jìn)行排泄。同時(shí)，小分子藥物及代謝產(chǎn)物也可經(jīng)酶代謝消除或通過轉(zhuǎn)運(yùn)體排泄至糞便中。

-05-

四、細(xì)胞毒性有效載荷細(xì)胞毒性有效載荷是ADC發(fā)揮細(xì)胞毒性的關(guān)鍵。理想的細(xì)胞毒性藥物應(yīng)具備以下特性：

1. 高效：在體外對癌細(xì)胞具有高細(xì)胞毒活性。

2. 體循環(huán)穩(wěn)定性：在血液中保持穩(wěn)定，避免過早釋放。

3. 易溶性：在制劑環(huán)境中具有良好的溶解性。

4. 低免疫原性：減少免疫反應(yīng)的發(fā)生。

5. 分子量�。罕阌谠谀[瘤細(xì)胞內(nèi)擴(kuò)散。

目前，常用的細(xì)胞毒性藥物包括微管抑制劑（如MMAE、MMAF）、DNA損傷劑（如Dxd）和免疫調(diào)節(jié)劑等。其中，MMAE和MMAF是目前最常用的微管抑制劑，而Dxd類藥物則因其高選擇性和低脫靶毒性而受到關(guān)注。

-06-

五、連接子連接子（linker）是ADC不可或缺的一部分, 它決定ADC的藥物釋放機(jī)制、PK、治療指數(shù)和安全性。早期的ADC連接子是化學(xué)不穩(wěn)定的，如二硫化物和腙。這些連接子在循環(huán)中不穩(wěn)定，半衰期短，一般為一到兩天。最新一代的連接子在體循環(huán)中更穩(wěn)定，如肽和葡萄糖醛酸連接體。兩個(gè)最常見的連接體如下：

可裂解連接子

裂解型linker對細(xì)胞內(nèi)環(huán)境敏感，在細(xì)胞內(nèi)通過分解代謝和解離共同作用釋放出游離的效應(yīng)分子和抗體，如酸裂解連接子和蛋白酶裂解連接子。它們通常在血液中穩(wěn)定，但在低pH和富含蛋白酶的溶酶體環(huán)境中會快速裂解，釋放效應(yīng)分子。此外，如果效應(yīng)分子可以跨膜，則可通過發(fā)揮潛在的旁觀者效應(yīng)消滅腫瘤。

不可裂解連接子

不可裂解的linker是一種新一代的連接子，與可裂解的連接子相比，它具有更好的血漿穩(wěn)定性。由于不可裂解的連接子可以提供比可裂解連接子更大的穩(wěn)定性和耐受性，因此，這些連接子降低了靶外毒性，也提供了更大的治療窗口。

-07-

六、藥物-抗體比（DAR）和偶聯(lián)技術(shù)DAR是評估ADC療效和安全性的重要指標(biāo)。理想DAR范圍為2-4，過高的DAR可能導(dǎo)致ADC聚集、清除加快和脫靶毒性增加。為了實(shí)現(xiàn)理想的DAR，ADC的偶聯(lián)技術(shù)需要具備高均一性和可控性。目前，常用的偶聯(lián)技術(shù)包括：

1. 定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)：通過化學(xué)修飾抗體的特定殘基，實(shí)現(xiàn)藥物的均一偶聯(lián)，從而提高DAR的均一性和穩(wěn)定性。

2. 隨機(jī)偶聯(lián)技術(shù)：通過化學(xué)反應(yīng)將藥物偶聯(lián)到抗體的多個(gè)位點(diǎn)，導(dǎo)致DAR分布較寬。

3. 酶促偶聯(lián)技術(shù)：利用酶催化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)藥物的偶聯(lián)，具有較高的選擇性和可控性。

研究表明，與DAR值<6的ADCs相比，DAR值高（7到14）的ADCs清除速度更快，體內(nèi)療效降低。DAR值及其對穩(wěn)定性和PK的影響也取決于偶聯(lián)位置和接頭的大小。

賴氨酸或半胱氨酸通常被修飾以產(chǎn)生ADC。賴氨酸是連接底物和抗體的最常用的氨基酸殘基之一, 賴氨酸通常存在于抗體表面, 因此容易偶聯(lián)。Mylotargs、Kadcylas和Besponsas都使用賴氨酸生物結(jié)合技術(shù)。

其他氨基酸如半胱氨酸和酪氨酸也可以修飾，用馬來酰亞胺修飾半胱氨酸合成了Adcetriss、Polivys、Padcevs、Enhertus、Trodelvys和Blenreps等ADC。

-08-

七、結(jié)構(gòu)修飾、尺寸和電荷ADC的結(jié)構(gòu)修飾、尺寸和電荷對其藥代動力學(xué)和安全性有重要影響。結(jié)構(gòu)修飾可以通過改變抗體的Fc區(qū)域或連接子的化學(xué)性質(zhì)來優(yōu)化藥物的特性。例如，F(xiàn)c修飾可以影響抗體的半衰期和免疫原性。尺寸和電荷則影響藥物在體內(nèi)的分布和清除。較小的ADC分子更容易通過淋巴系統(tǒng)，而較大的分子則主要通過肝臟和腎臟清除。-09-結(jié)語抗體偶聯(lián)藥物作為一種新型靶向治療藥物，正在為腫瘤治療帶來革命性的變化。通過將抗體的高選擇性靶向能力與細(xì)胞毒性藥物的強(qiáng)效殺傷作用相結(jié)合，ADC為患者提供了更精準(zhǔn)、更安全的治療選擇。然而，ADC的開發(fā)和臨床應(yīng)用仍面臨諸多挑戰(zhàn)，包括DAR的優(yōu)化、連接子的穩(wěn)定性、藥物的異質(zhì)性以及脫靶毒性的控制等。未來，隨著生物分析技術(shù)的進(jìn)步和偶聯(lián)技術(shù)的創(chuàng)新，ADC有望在腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)揮更大的作用，為患者帶來更長的生存期和更高的生活質(zhì)量。

參考資料：

1. Clinical Pharmacology of Antibody-Drug Conjugates. Antibodies (Basel). 2021 May21;10(2):20.

       原文標(biāo)題 : 抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的臨床藥理學(xué)