基因治療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展,在基因編輯技術(shù)出現(xiàn)之后,以技術(shù)特點(diǎn)的不同,分為了較為鮮明的兩派。一派以已經(jīng)比較成熟的AAV等病毒遞送技術(shù)為基礎(chǔ),將患者缺失或有功能問(wèn)題的基因回補(bǔ)(以下簡(jiǎn)稱(chēng)為基因治療);另一派則以使用CRISPR基因編輯,直接對(duì)患者部分細(xì)胞的基因組進(jìn)行修復(fù)(以下簡(jiǎn)稱(chēng)為基因編輯治療)。

基因治療領(lǐng)域最近有些不太平,全球頭部企業(yè)Bluebird Bio由于參與LentiGlobin一期臨床試驗(yàn)的鐮刀狀細(xì)胞貧血癥(SCD)患者發(fā)生急性髓細(xì)胞白血病(AML)和骨髓細(xì)胞異常增生癥(MDS),而不得不叫停這一藥物的1/2期(HGB-206)和3期(HGB-210)臨床研究。同時(shí)此前獲批的Zynteglo,由于使用的是LentiGlobin同款的慢病毒載體,也因?yàn)闈撛诘陌踩�性�?wèn)題而暫停銷(xiāo)售。

2021年開(kāi)年,國(guó)內(nèi)的基因編輯領(lǐng)域迎來(lái)了新的里程碑事件。2021年1月18日,首款基因編輯治療產(chǎn)品,博雅輯因治療“輸血依賴(lài)型β地中海貧血”的產(chǎn)品ET-01,正式獲批臨床。這一注冊(cè)臨床試驗(yàn)的獲批,代表著國(guó)內(nèi)的基因編輯領(lǐng)域的發(fā)展又進(jìn)了一步。

在臨床領(lǐng)域,2020年7月,邦耀生物則公布,2例接受其基因編輯治療的重度β地中海貧血患者已治愈出院。這一事件則代表了國(guó)內(nèi)基因編輯治療在臨床研究方面的突破性成果。

在科研層面上,更有諸多基因編輯領(lǐng)域的“探路者”步入產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域,典型的如黃軍就博士參與創(chuàng)立的瑞風(fēng)生物,正逐步成為基因編輯治療領(lǐng)域的一股新勢(shì)力。

得益于大量基礎(chǔ)研究的跟進(jìn)和高效產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化機(jī)制的建立,基因編輯技術(shù)成為一級(jí)市場(chǎng)上最炙手可熱的賽道之一。此番基因治療的一時(shí)折戟,也幫助基因編輯治療吸引了更多的關(guān)注。

然而在興奮之余,我們也看到這個(gè)產(chǎn)業(yè)暴露的一些“弱點(diǎn)”。目前進(jìn)展最快的產(chǎn)品似乎都瞄準(zhǔn)了地中海貧血這一全世界范圍最常見(jiàn)的遺傳病適應(yīng)癥。隨著越來(lái)越多的高端人才進(jìn)入這一新興賽道開(kāi)始自己的創(chuàng)業(yè)之旅,一個(gè)很現(xiàn)實(shí)的問(wèn)題已經(jīng)擺在了眼前。地中海貧血真的擠得下這么多企業(yè)同臺(tái)競(jìng)技么?

拿下諾獎(jiǎng)的CRISPR/Cas9,如何成為基因治療寵兒?

基因治療產(chǎn)業(yè)在近幾年已經(jīng)取得了不少成績(jī),有多款產(chǎn)品在國(guó)外獲批,典型的比如Spark Therapeutics的先天性黑蒙藥物L(fēng)uxturna,Bluebird的β地中海貧血產(chǎn)品ZYNTEGLO等。

國(guó)內(nèi)在基因治療領(lǐng)域的發(fā)展相對(duì)較國(guó)外慢一點(diǎn),很多治療領(lǐng)域在國(guó)內(nèi)才剛剛進(jìn)入注冊(cè)臨床試驗(yàn)。比如在眼科基因治療領(lǐng)域,頭部企業(yè)紐福斯申報(bào)的NR082臨床試驗(yàn)申請(qǐng),在1月20日,剛剛獲得CDE受理。相較國(guó)外已經(jīng)有產(chǎn)品獲批,確實(shí)存在一定的差距。當(dāng)然基因治療作為一個(gè)已經(jīng)相對(duì)發(fā)展成熟的產(chǎn)業(yè),其在國(guó)內(nèi)的發(fā)展空間毋庸置疑,只是后來(lái)者“基因編輯”在國(guó)內(nèi)的進(jìn)展上,已經(jīng)逐步逼近了基因治療。

基因編輯治療主要使用的CRISPR基因編輯技術(shù),剛剛獲得了2020年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng),從2013年開(kāi)始就已經(jīng)吸引了太多眼球。Jennifer Doudna與張鋒之間的專(zhuān)利爭(zhēng)奪如今已經(jīng)告一段落,幾位先驅(qū)者成立的企業(yè)近幾年在產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化上開(kāi)始有大量產(chǎn)出。比如2018年12月,以張鋒等作為科學(xué)創(chuàng)始人的Editas Medicine成功拿下CRISPR基因編輯技術(shù)的首個(gè)體內(nèi)療法注冊(cè)臨床實(shí)驗(yàn)批件;而CRISPR Therapeutics,則在2020年12月宣布了其CTX001在早期臨床試驗(yàn)中的研究成果,所有7例輸血依賴(lài)性β地中海貧血(TDT)患者在接受CTX001治療后,在最近一次隨訪時(shí)均不依賴(lài)輸血,3例嚴(yán)重鐮刀型細(xì)胞貧血病(SCD)患者在接受CTX001治療后,均無(wú)血管閉塞危象(VOCs)。

如果從發(fā)展前景上看,基因編輯技術(shù)的應(yīng)用范圍更加廣闊,雖然目前的產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化還集中在單基因遺傳病方面,但是技術(shù)的基礎(chǔ)原理,有能力解決更多的復(fù)雜疾病類(lèi)型。

隨著基因治療領(lǐng)域的好消息頻出,國(guó)內(nèi)資本已經(jīng)關(guān)注到了這一已經(jīng)在全球范圍內(nèi)火了很久的賽道。近幾年的資本熱度持續(xù)攀升。

2020年獲得融資的基因編輯相關(guān)企業(yè)

無(wú)論是基因治療領(lǐng)域,還是基因編輯治療領(lǐng)域,2020年都收獲了大量融資。博雅輯因、邦耀生物、瑞風(fēng)生物、紐福斯等都單輪達(dá)億元級(jí),博雅輯因甚至在最新的B輪融資中獲得了多家知名投資機(jī)構(gòu)給出的4．5億元投資。對(duì)于一個(gè)剛剛進(jìn)入臨床階段的產(chǎn)業(yè)來(lái)說(shuō),這樣的投資金額無(wú)疑是資本層面的巨大支持。

除了直接針對(duì)基因治療產(chǎn)業(yè)的投資之外,近兩年基因治療相關(guān)的CDMO產(chǎn)業(yè)也異常發(fā)達(dá)。2020年,和元生物和派真生物都完成了多輪融資,其他國(guó)內(nèi)的CRO/CDMO頭部企業(yè),如藥明康德、康龍化成、博騰股份、昭衍新藥等,在這基因治療方向上,也逐漸構(gòu)建了自己的服務(wù)能力。

這一產(chǎn)業(yè)的快速增長(zhǎng),可能更多的得益于國(guó)內(nèi)細(xì)胞治療產(chǎn)品的快速發(fā)展。但是對(duì)于基因治療產(chǎn)業(yè)來(lái)說(shuō)肯定是巨大的利好,產(chǎn)品研發(fā)和生產(chǎn)方面的需求,都能有相應(yīng)的承接方滿(mǎn)足,顯然能側(cè)面加速基因治療產(chǎn)品的研發(fā)效率。

政策開(kāi)閘,首款國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品獲批臨床

讓我們把視角再轉(zhuǎn)回國(guó)內(nèi)市場(chǎng)�；�因編輯技術(shù)作為基因治療在近些年來(lái)逐漸發(fā)展成熟的一大重要分支,由于其技術(shù)尚未經(jīng)過(guò)充足的臨床數(shù)據(jù)檢驗(yàn),在臨床試驗(yàn)開(kāi)展方面有諸多顧慮。反過(guò)來(lái),如果只因?yàn)轭檻]就不開(kāi)展臨床試驗(yàn),那么技術(shù)的有效性和安全性就永遠(yuǎn)無(wú)法獲得驗(yàn)證。這兩個(gè)相反的方面似乎形成了一個(gè)悖論,而能夠打破這個(gè)悖論的,只有政策上的突破性創(chuàng)新。

于是我們看到,在2020年9月頒布的《基因治療產(chǎn)品藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見(jiàn)稿)》中,對(duì)CRISPR-Cas9的相關(guān)監(jiān)管提出了專(zhuān)門(mén)的要求。

政策摘錄:對(duì)于crisp-cas9等編輯工具相關(guān)的基因治療的產(chǎn)品,由于當(dāng)前的認(rèn)知和檢測(cè)手段較為有限,研究應(yīng)對(duì)此類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行更全面的安全性評(píng)估信息,包括編輯系統(tǒng)的選擇,序列設(shè)計(jì)等上游構(gòu)建的安全考慮,潛在脫靶位點(diǎn)的評(píng)估和檢測(cè)數(shù)據(jù)的確認(rèn),編輯技術(shù)對(duì)細(xì)胞促瘤/成瘤的篩選風(fēng)險(xiǎn)、編輯系統(tǒng)組分的免疫原性等,應(yīng)對(duì)潛在的風(fēng)險(xiǎn)建立相應(yīng)的安全控制策略和檢測(cè)方法。

對(duì)于此前一直無(wú)法可依的行業(yè),這一政策的出臺(tái)為企業(yè)后續(xù)的注冊(cè)申報(bào),提供了關(guān)鍵性的指導(dǎo)意見(jiàn)。國(guó)內(nèi)應(yīng)用基因編輯技術(shù)的基因治療產(chǎn)品,將逐步在監(jiān)管體系下,開(kāi)展商業(yè)化探索。在這個(gè)《征求意見(jiàn)稿》公布后不久,第一家“吃螃蟹”的企業(yè)就開(kāi)始向注冊(cè)臨床試驗(yàn)發(fā)起沖擊,也就是我們文首提到的博雅輯因。

2021年1月18日,首款以基因編輯治療產(chǎn)品,博雅輯因治療“輸血依賴(lài)型β地中海貧血”的產(chǎn)品ET-01,正式獲批臨床�！拔覀兘�(jīng)常開(kāi)玩笑說(shuō)我們是在一邊開(kāi)飛機(jī),一邊在造飛機(jī)�！辈┭泡嬕駽EO魏東博士在與動(dòng)脈網(wǎng)的對(duì)話中打趣到。

魏東接著話題與我們聊了一些注冊(cè)申報(bào)的事情:“國(guó)家藥監(jiān)局對(duì)于基因編輯領(lǐng)域的理解程度非常深刻。在我們與CDE溝通的過(guò)程中,能夠感受到他們最關(guān)注的事情主要是兩個(gè),一是產(chǎn)品的質(zhì)量,二是產(chǎn)品的安全性。這點(diǎn)與我們的預(yù)期基本一致�！�

2018年魏東回國(guó)起,博雅輯因就開(kāi)始籌備自己的IND之路,當(dāng)時(shí)全球都還沒(méi)有一款CRISPR基因編輯治療的產(chǎn)品進(jìn)入注冊(cè)臨床階段。在產(chǎn)品的研發(fā)過(guò)程中,最關(guān)鍵的問(wèn)題便是產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)控。造血干細(xì)胞是種非常敏感的細(xì)胞,比體細(xì)胞要敏感的多。要在順利編輯造血干細(xì)胞基因組的同時(shí),保證造血干細(xì)胞的干性不受到影響,對(duì)于GMP體系的建立,挑戰(zhàn)非常大。

“我們其實(shí)是有細(xì)胞治療和基因治療兩個(gè)方面,所以?xún)蛇叺腉MP流程管控其實(shí)有一個(gè)互相借鑒的作用。另外對(duì)于整個(gè)流程中原材料的質(zhì)控,產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中每一步變化該怎么去測(cè)試,該用什么樣的方法和數(shù)據(jù)來(lái)表明它的變化和對(duì)質(zhì)量和安全性的影響,與CDE的溝通和交流給我們非常大的啟發(fā)和幫助�！蔽簴|說(shuō)。

在方法的選擇上,博雅輯因的ET-01選擇的方法是電轉(zhuǎn)系統(tǒng)。AAV(腺相關(guān)病毒)或LNP(脂質(zhì)納米顆粒)載體在近幾年的生物技術(shù)領(lǐng)域很流行,在體外細(xì)胞療法產(chǎn)業(yè)化角度上成熟而安全有效的的遞送方式,是電轉(zhuǎn)系統(tǒng)。

“電轉(zhuǎn)系統(tǒng)現(xiàn)在是比較常用的ex Vivo遞送方法。從發(fā)展成熟度上,使用電轉(zhuǎn)的產(chǎn)品相對(duì)會(huì)進(jìn)展快一些。跑在前面的一些基因編輯產(chǎn)品都是基于電轉(zhuǎn)技術(shù)�！比痫L(fēng)生物CEO梁峻彬告訴我們。

臨床進(jìn)展頗多,已有患者成功出院

雖然博雅輯因的注冊(cè)臨床批件才剛剛拿到,但是國(guó)內(nèi)已經(jīng)有一些企業(yè)和研究機(jī)構(gòu),開(kāi)展了研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)(IIT)。這些IIT的研究成果也在最近幾年逐步披露,成果喜人。

比如在2019年,北大鄧宏魁研究組與合作者們?cè)贜EJM上發(fā)文,利用基因編輯技術(shù),在人成體造血干細(xì)胞上進(jìn)行CCR5基因編輯。接受治療的艾滋病和急性淋巴細(xì)胞白血病患者,急性淋巴白血病達(dá)到形態(tài)上的完全緩解,病人的T細(xì)胞呈現(xiàn)一定程度上對(duì)HIV病毒的抵抗能力,且未發(fā)現(xiàn)脫靶效應(yīng)和副作用。

2020年,華西醫(yī)院胸部腫瘤科盧鈾教授團(tuán)隊(duì)在《Nature Medicine 》上發(fā)文,報(bào)道了使用CRISPR/Cas9技術(shù)編輯非小細(xì)胞肺癌患者T細(xì)胞PD-1基因的相關(guān)臨床試驗(yàn)結(jié)果。12名最終接受治療的患者中,中位無(wú)進(jìn)展生存期為7．7周,中位總生存期為42．6周。所有與治療相關(guān)的不良事件均為1/2級(jí),且二代測(cè)序證實(shí)脫靶事件的中位突變頻率為僅為0．05%。

說(shuō)到臨床成果,我們就不得不提到另一家在國(guó)內(nèi)基因編輯領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)--邦耀生物。2020年邦耀生物在基因編輯技術(shù)的臨床應(yīng)用上取得了巨大突破,根據(jù)報(bào)道,2例接受邦耀生物基因編輯治療的重度β地中海貧血患者已治愈出院。截至日前,這2例患者擺脫輸血依賴(lài)時(shí)間已超過(guò)9個(gè)月,患者總血紅蛋白均已達(dá)到正常范圍,目前正處于跟蹤隨訪階段。這是亞洲首次通過(guò)基因編輯技術(shù)治療地中海貧血,也是全世界首次通過(guò)CRISPR基因編輯技術(shù)治療β0/β0型重度地貧的成功案例。

邦耀生物聯(lián)合創(chuàng)始人吳宇軒博士,為邦耀生物的基因編輯與造血干細(xì)胞技術(shù)平臺(tái)奠定了基礎(chǔ)。邦耀生物CEO席在喜告訴動(dòng)脈網(wǎng):“邦耀目前進(jìn)展最快的第一個(gè)針對(duì)地貧的基因藥物,就是基于吳宇軒教授在美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬的波士頓兒童醫(yī)院進(jìn)行的相關(guān)研究和專(zhuān)利,我們后續(xù)還布局了多個(gè)基因治療產(chǎn)品的管線�！�

席在喜接著說(shuō):“另外我們?cè)赨CART臨床也取得了重大的突破。如使用我們的基因編輯技術(shù),可以把CAR(嵌合抗原受體)精確地整合到我們想要的位置上,效果更好、安全性和成本上優(yōu)勢(shì)明顯,相當(dāng)于傳統(tǒng)慢病毒載體CAR-T的升級(jí)版本�！�

邦耀生物的第一個(gè)CAR-T產(chǎn)品,在不使用病毒載體的情況下,將CAR序列定點(diǎn)整合到PD-1位點(diǎn)上,在表達(dá)CAR的同時(shí),抑制PD-1的表達(dá),使得最終生產(chǎn)出的T細(xì)胞具有CAR-T+PD-1抑制劑的效果。已開(kāi)展的非病毒PD-1定點(diǎn)整合型CART治療非霍奇金淋巴瘤的臨床試驗(yàn),目前有4例在治療后1個(gè)月即達(dá)到了完全緩解(CR),同時(shí)安全性較好,未產(chǎn)生任何2級(jí)以上的細(xì)胞因子風(fēng)暴。該試驗(yàn)的相關(guān)研究成果后續(xù)將在國(guó)際頂尖雜志上進(jìn)行發(fā)表。

科研“探路者”步入產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域

一系列成果的發(fā)表實(shí)際上代表著國(guó)內(nèi)的基因編輯產(chǎn)業(yè)正發(fā)展的如火如荼,甚至隱隱有追上全球腳步的趨勢(shì)。我們本想以“彎道超車(chē)”為題來(lái)表達(dá)這一發(fā)展方向,但是在幾位基因編輯行業(yè)的大佬眼中,用“并駕齊驅(qū)”這個(gè)詞可能更加恰當(dāng),尤其是在基因編輯技術(shù)的基礎(chǔ)研究上。

國(guó)外的研究開(kāi)始時(shí)間當(dāng)然比國(guó)內(nèi)要早,諾獎(jiǎng)得主Jennifer Doudna、伯德研究所張鋒博士、基因編輯泰斗George Church之間的專(zhuān)利之爭(zhēng)仿佛就發(fā)生在昨天。

CRISPR/Cas9技術(shù)興起的時(shí)間,剛好趕上了國(guó)內(nèi)科研加速發(fā)展的熱潮。因此這一技術(shù)一經(jīng)發(fā)表,國(guó)內(nèi)的基礎(chǔ)研究就迅速向這一前景廣闊的領(lǐng)域疾奔,并且從目前已經(jīng)發(fā)布的研究成果上看,某些方面已經(jīng)與美國(guó)不相上下。

在基礎(chǔ)的編輯手段方面,中科院神經(jīng)所的楊輝博士2017年發(fā)表于《Nature》上的一篇論文發(fā)現(xiàn),經(jīng)過(guò)CRISPR編輯的兩只小鼠內(nèi)出現(xiàn)了不少預(yù)料外的基因突變,并由此引發(fā)了一場(chǎng)關(guān)于CRISPR潛在脫靶性的大討論;隨后楊輝課題組又在《Science》上發(fā)文,自主設(shè)計(jì)了一種新的脫靶檢測(cè)方法,發(fā)現(xiàn)了當(dāng)時(shí)普遍認(rèn)為安全性較高的BE3(Base Editor 3)單堿基編輯方法會(huì)造成大量的脫靶情況。

而早在2015年,中山大學(xué)黃軍就團(tuán)隊(duì)就在世界上首次應(yīng)用CRISPR基因編輯技術(shù)對(duì)地貧治療的轉(zhuǎn)化可行性進(jìn)行了開(kāi)創(chuàng)性探索,并因此登上了Nature雜志當(dāng)年評(píng)選的影響全球的十大科學(xué)人物,2017年,首先證明了利用單堿基編輯器完美修復(fù)地貧點(diǎn)突變的策略。此外值得一提的是,去年黃軍就團(tuán)隊(duì)在小鼠上針對(duì)PCSK9進(jìn)行單堿基編輯成功實(shí)現(xiàn)了降脂治療效果,這與剛剛在《Molecular Therapy》公布的猴子基因編輯降膽固醇長(zhǎng)期數(shù)據(jù)這一報(bào)道再次讓該技術(shù)在心血管治療的臨床應(yīng)用前景受到關(guān)注,后者由基因治療先驅(qū)賓夕法尼亞大學(xué)教授James M Wilson開(kāi)發(fā)。

楊輝與黃軍就,兩位基因編輯領(lǐng)域的中國(guó)“探路者”,如今都開(kāi)始投身產(chǎn)業(yè),將自己多年來(lái)的研究積累,向產(chǎn)業(yè)方向轉(zhuǎn)化。楊輝博士創(chuàng)立的輝大基因已經(jīng)在基因編輯領(lǐng)域小有名氣,2019年底還完成了1億元人民幣的A輪融資。而黃軍就博士參與創(chuàng)立的瑞風(fēng)生物則起步稍晚,但也在2020年底完成了億人民幣的A輪融資。

瑞風(fēng)生物的創(chuàng)始人除了黃軍就博士之外,還有已經(jīng)從事基因領(lǐng)域多年的梁峻彬博士。梁峻彬曾任職于中科院廣東省微生物研究所和深圳華大基因。作為連續(xù)創(chuàng)業(yè)者,梁峻彬曾聯(lián)合創(chuàng)辦安諾優(yōu)達(dá)基因科技,如今進(jìn)入基因編輯領(lǐng)域,其實(shí)是梁峻彬的再創(chuàng)業(yè),從對(duì)基因的“讀”過(guò)渡到“改”。

“基因行業(yè)最底層的技術(shù)邏輯,就是核心分子生物學(xué)工具的發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)和迭代,本質(zhì)上都是對(duì)人最根本的遺傳密碼的理解和應(yīng)用。我們當(dāng)時(shí)做基因檢測(cè)的時(shí)候,會(huì)經(jīng)常被問(wèn)到一個(gè)問(wèn)題,就是‘檢測(cè)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題之后,你能解決么?’。而對(duì)于染色體異常和遺傳病,我們當(dāng)時(shí)只能非常遺憾地回答說(shuō)不能。CRISPR技術(shù)的出現(xiàn)改寫(xiě)了這一答案。”梁峻彬說(shuō)。

2019年,梁峻彬和黃軍就強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手,創(chuàng)立了瑞風(fēng)生物,一家以基因編輯為核心技術(shù)的藥物創(chuàng)新企業(yè)。瑞風(fēng)生物立足于基因編輯技術(shù),涉足血液系統(tǒng)、眼科和其它系統(tǒng),尤其在地中海貧血、眼科遺傳病等疾病方向積累了開(kāi)創(chuàng)性成果。

瑞風(fēng)生物正在研發(fā)的產(chǎn)品,既包括了ex Vivo的治療方案,也包括了in Vivo的藥物。

in Vivo的藥物,就是將裝載了基因編輯系統(tǒng)的載體直接局部注射或回輸人體進(jìn)行治療�！氨热缪劬�,它承擔(dān)人類(lèi)很核心的視覺(jué)功能,但很多眼科疾病無(wú)藥可治,其特殊性是非常適合基因編輯療法的,作為免疫豁免區(qū),器官體積小,給藥劑量小等。眼科是我們?cè)趇n Vivo方面的一個(gè)重要方向�！绷壕�彬說(shuō)。

ex Vivo的治療方案,先獲取患者細(xì)胞在體外處理,完成基因編輯后回輸患者體內(nèi)。目前使用電轉(zhuǎn)系統(tǒng)的多款產(chǎn)品,如前文提到的博雅輯因和邦耀生物推出的地貧產(chǎn)品,都是ex Vivo的治療方案。作為進(jìn)展最快的適應(yīng)癥,三家代表性企業(yè)目前都正在全力推動(dòng)該產(chǎn)品的進(jìn)度。

僅這樣看來(lái),國(guó)內(nèi)的基因編輯產(chǎn)業(yè)似乎略顯擁擠,適應(yīng)癥在地貧領(lǐng)域扎堆。但幾位大佬又一次糾正了我們的認(rèn)知,地貧市場(chǎng)只是看似擁擠,實(shí)際上空間還很大。

“像美國(guó)的三家頭部基因編輯公司和兩家慢病毒類(lèi)的修飾造血干細(xì)胞的基因治療公司,他們最先的適應(yīng)癥也都是地中海貧血和鐮刀貧血病。所以姑且不要說(shuō)有多少家公司會(huì)去做,在我們看來(lái),即使發(fā)生了競(jìng)爭(zhēng),最終受惠的一定是地貧患者�！蔽簴|說(shuō)。

根據(jù)2016年的相關(guān)統(tǒng)計(jì),我國(guó)中型和重型地貧患者有30萬(wàn)人之多,地貧基因攜帶者超過(guò)3000萬(wàn)人,集中在華南地區(qū)�；�于巨大的患者基礎(chǔ),國(guó)內(nèi)對(duì)于地貧治療方案的需求旺盛,并且大量的患者有利于地貧臨床試驗(yàn)的開(kāi)展。因此在如此巨大的患者人數(shù)面前,國(guó)內(nèi)的地貧賽道,還遠(yuǎn)談不上擁擠。

梁峻彬則從另一個(gè)角度討論了地貧市場(chǎng)的現(xiàn)狀:“現(xiàn)在的地貧產(chǎn)品都是自體回輸型,而不是off-the-shelf。整個(gè)治療過(guò)程需要醫(yī)院和患者密切配合,患者從進(jìn)入到移植倉(cāng),到完成整個(gè)清髓、回輸?shù)冗^(guò)程,要一個(gè)月上下。這就意味著實(shí)際能夠同時(shí)接受治療的患者數(shù)量受到醫(yī)院硬件限制。”

未來(lái)趨勢(shì):加速前行

因此總結(jié)來(lái)看,基因編輯技術(shù)在經(jīng)過(guò)幾年的發(fā)展之后終于來(lái)到了自己的新爆發(fā)點(diǎn)。

基于目前的現(xiàn)狀和國(guó)內(nèi)優(yōu)勢(shì),我們可以大膽預(yù)測(cè)基因編輯產(chǎn)業(yè)接下來(lái)的幾大發(fā)展方向。

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科研成果頻出,產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化加速

CRISPR/Cas9的出現(xiàn)剛好是國(guó)內(nèi)科研行業(yè)發(fā)展的黃金年代。國(guó)內(nèi)在基因編輯技術(shù)的研究上,無(wú)論是基礎(chǔ)研究(如劉明耀博士、李大力博士、楊輝博士等的技術(shù)突破)、體內(nèi)實(shí)驗(yàn)(黃軍就博士的轉(zhuǎn)化探索),還是臨床試驗(yàn)(多項(xiàng)研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)已經(jīng)發(fā)布結(jié)果),都與國(guó)外齊頭并進(jìn)。

如今已經(jīng)積累了大量科研成果的基因編輯賽道,下一步的重點(diǎn)必然是產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化。一些意識(shí)敏銳的科學(xué)家已經(jīng)在產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化上邁開(kāi)了步伐,比如瑞風(fēng)生物和輝大基因。像這樣科學(xué)家深度參與創(chuàng)業(yè)的企業(yè),很可能在近兩年大量涌現(xiàn)。

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政策開(kāi)閘,資本熱度繼續(xù)上漲

2020年的征求意見(jiàn)稿成為了基因編輯領(lǐng)域的發(fā)令槍,在博雅輯因順利通過(guò)IND之后,基因編輯賽道的其他頭部企業(yè)也將逐步進(jìn)入注冊(cè)臨床試驗(yàn)階段,國(guó)內(nèi)大患者基數(shù)的優(yōu)勢(shì)也將在此時(shí)集中體現(xiàn)。開(kāi)展注冊(cè)臨床會(huì)需要大量的資金支持,因此基因編輯仍將會(huì)在一級(jí)市場(chǎng)上保持自己的熱度,并且單輪融資額很可能繼續(xù)屢創(chuàng)新高。

與基因編輯療法同時(shí)上漲的,還有基因編輯的上游產(chǎn)業(yè)。這些CRO/CDMO目前對(duì)基因治療產(chǎn)業(yè)的賦能能力還比較弱,但是考慮到臨床試驗(yàn)階段的產(chǎn)品供應(yīng),上游產(chǎn)業(yè)很可能會(huì)更加深度的參與到基因編輯產(chǎn)業(yè)的發(fā)展中。

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持續(xù)關(guān)注單基因遺傳病,拓展更廣泛的疾病領(lǐng)域

單基因遺傳病是基因編輯技術(shù)的優(yōu)勢(shì)所在。所以基因編輯技術(shù)下一步的關(guān)注重心仍將繼續(xù)鎖定在單基因遺傳病領(lǐng)域,地貧只是第一個(gè)切入點(diǎn)。與AAV為代表的基因治療相比,基因編輯有更大的想象空間,與其他領(lǐng)域之間的結(jié)合點(diǎn)不斷增多。在非單基因?qū)е碌闹卮蠹膊≈委煼矫?包括慢性退行性疾病和惡性腫瘤,邦耀生物、博雅輯因、瑞風(fēng)生物等幾家走得比較早的企業(yè)都已經(jīng)有所布局。

在疾病領(lǐng)域拓展的過(guò)程中,還需要更多遞送技術(shù)方面的輔助。在海外,張鋒、劉如謙等人創(chuàng)立的Beam Therapeutics最近宣布斥資最高4．4億美元,完成了對(duì)納米脂質(zhì)顆粒(LNP)研發(fā)商Guide Therapeutics的收購(gòu)。雖然電轉(zhuǎn)的方法已經(jīng)發(fā)展的非常成熟,但是目前主要使用于血液病領(lǐng)域。按照Beam的策略,他們將在肝病的治療上使用以LNP為主的遞送技術(shù),而眼科方面則使用AAV。

當(dāng)然這些發(fā)展趨勢(shì)并不代表基因編輯企業(yè)一定要親自下海入局,例如與免疫細(xì)胞治療企業(yè)合作進(jìn)行共同開(kāi)發(fā),也不失為一種上佳選擇�！鞍┌Y治療這個(gè)方向確實(shí)需要基因編輯工具。目前我們暫時(shí)沒(méi)有計(jì)劃去要做CAR-T的產(chǎn)品,每個(gè)企業(yè)有自己的戰(zhàn)略考量和能力抓手,但我們可以在早期研發(fā)、概念驗(yàn)證方面,以合作開(kāi)發(fā)的方式來(lái)推動(dòng)一些其他免疫細(xì)胞治療的發(fā)展。”梁峻彬說(shuō)。

作者:郝翰