一項新研究探討了多種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機制，讓我們了解蛋白質 TDP-43 在我們細胞中的作用。

埃默里大學

1月23日消息

來自埃默里大學（Emory University）人類遺傳學系的 Bing Yao 實驗室在《細胞報告》（Cell Reports）雜志上發(fā)表的一篇新論文，深入探討了多種神經(jīng)退行性疾�。ㄈ缂∥�縮性側索硬化癥和阿爾茨海默�。┑陌l(fā)病機制。

研究于2024年1月6日發(fā)表在《Cell Reports》（最新影響因子：8.8）雜志上

可以用一句話概括：蛋白質 TDP-43 遏止了基因僵尸（轉座子）。

Yao 說，僵尸只是故事的一部分，但它們代表了一個窗口，讓我們了解蛋白質 TDP-43 在我們細胞中的作用，以及當它的功能失效和細胞的調節(jié)機制崩潰時會發(fā)生什么。

TDP-43 是研究神經(jīng)退行性疾病的研究者所熟悉的一種臭名昭著的易聚集蛋白。它就像淀粉樣蛋白和 tau 蛋白，但也可能沒有那么出名。TDP-43 的細胞質聚集體被認為是肌萎縮性側索硬化癥（ALS）的“病理標志”，它的聚集體也可以在阿爾茨海默病的大腦樣本中發(fā)現(xiàn)。

“大多數(shù)關于 TDP-43 功能的研究都將其作為一種 RNA 結合蛋白，” Yao 說，“但我們的分析確實抓住了它是如何在全基因組和表觀遺傳方面發(fā)揮作用的，這一點尚未得到充分認識。”

Yao 和他的同事想要研究當 TDP-43 在細胞質中聚集在一起時發(fā)生了什么，從而沒有在細胞核中發(fā)揮應有的作用。因此，他們創(chuàng)建了 TDP-43 基因長期抑制的細胞系。這些細胞分裂得更慢，對 DNA 損傷也更敏感，但它們仍然存活。

對問題的詳細分析表明，TDP-43 至關重要，其與腫瘤抑制因子 p53 一樣，值得被稱為“基因組守護者”。

現(xiàn)在我們來看僵尸。在這種情況下，僵尸是轉座子，即偶爾移動的類似于逆轉錄病毒的序列，構成了我們基因組的大部分。

轉座子（TE）通常處于非活動狀態(tài)，不表達，但如果它們被激活，細胞會發(fā)生多種不良情況，如 DNA 損傷、炎癥和衰老。因此，細胞有辦法防止轉座子占據(jù)主導地位。

作者的分析表明，在缺乏 TDP-43 的情況下，大量轉座子被激活。雖然其他實驗室已經(jīng)表明沒有 TDP-43 會導致轉座子發(fā)生不穩(wěn)定的狀況，但轉座子本身的序列非常相似，因此很難進行分析。通過觀察基因組背景，這篇論文能夠評估哪些轉座子家族被激活。

Yao 和他的同事們還分析了 TDP-43 缺乏對整個基因組的影響。正常情況下，TDP-43 維持核中的三鏈 RNA-DNA 結構（即R-環(huán)），并促進其加工處理。如果沒有 TDP-43，R-環(huán)的格局就會發(fā)生變化。一些基因顯示更多的 R-環(huán)，而另一些基因則顯示更少的 R-環(huán)。

DNA 羥甲基化的模式（與活性基因相關的表觀遺傳修飾）也會發(fā)生變化。此外，缺乏 TDP-43 似乎會干擾增強子和啟動子之間的長距離相互作用，這對于正確的基因表達至關重要。

Yao 說：“我們的發(fā)現(xiàn)表明，除了 TDP-43 外，其他 RNA 結合蛋白也可能具有這種全基因組作用。”

就下一步而言，Yao 的團隊計劃分析來自阿爾茨海默病和肌萎縮性側索硬化癥患者的死后組織樣本，因為確認相同機制在人類疾病中起作用非常重要。

從治療角度出發(fā)，一些尚無定論的臨床試驗已經(jīng)在肌萎縮性側索硬化癥患者中測試了抗逆轉錄病毒藥物，但 Yao 說，更好的方法是尋找特定的 R-環(huán)。他正在制定一種策略，即將 CRISPR/dCas 與一種靶向 RNA/DNA 混合結構（RNAse H）的酶配對。

創(chuàng)立于1836年的埃默里大學

參考文獻

Source：Emory University

Protein TDP-43 keeps genetic zombies at bay

Reference：

Yingzi Hou et al, TDP-43 chronic deficiency leads to dysregulation of transposable elements and gene expression by affecting R-loop and 5hmC crosstalk, Cell Reports (2024). DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113662

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       原文標題 : 蛋白質TDP-43遏制遺傳僵尸