熱度持續(xù)攀升的KRAS G12D領(lǐng)域，卻不斷傳出糟糕的消息。

3月5日，據(jù)外媒消息，BMS已經(jīng)放棄開(kāi)發(fā)KRAS G12D抑制劑MRTX1133，原因是前景堪憂。用BMS相關(guān)人士的話說(shuō)，“藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)高度可變且不理想”。

這并非KRAS G12D賽道的第一個(gè)壞消息。過(guò)去幾年，其它先驅(qū)也是亞歷山大——恒瑞醫(yī)藥、安斯泰來(lái)的主打分子，都出現(xiàn)了響應(yīng)率極低的現(xiàn)象，成功希望渺茫。

如今，隨著又一位重磅選手折戟，無(wú)疑給KRAS G12D領(lǐng)域敲響了警鐘，尤其是對(duì)于處在跟隨階段的國(guó)內(nèi)藥企來(lái)說(shuō)。

Insight數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，目前全球在研的KRAS G12D抑制劑共有64款，其中中國(guó)有39款在研，涉及勁方醫(yī)藥、艾力斯、益方生物、齊魯制藥等藥企。

很顯然，這些國(guó)內(nèi)跟隨的選手需要進(jìn)一步審視其KRAS G12D分子的結(jié)構(gòu)。

當(dāng)然，先驅(qū)接連失利也并非全是壞消息。畢竟，對(duì)于后來(lái)者來(lái)說(shuō)，如果表現(xiàn)給力，就有可能實(shí)現(xiàn)超車，從跟隨者變成領(lǐng)跑者。

國(guó)內(nèi)企業(yè)，要加油了！

/ 01 / 地獄難度突圍不易

BMS的“翻車”，在情理之中。

一直以來(lái)，KRAS都被稱作“不可成藥靶點(diǎn)”，直到KRAS G12C抑制劑的出現(xiàn)，才打破了這一“魔咒”。受此鼓舞，更多藥企開(kāi)始將目光投向KRAS的其他突變位點(diǎn)，甚至是泛KRAS抑制劑的研發(fā)。

然而，研發(fā)難度也在進(jìn)一步升級(jí)。KRAS G12D抑制劑的研發(fā)難度，相比KRAS G12C要高出不少。

KRAS靶向藥的研發(fā)難點(diǎn)在于，KRAS蛋白缺乏明顯的結(jié)合位點(diǎn)。KRAS G12C抑制劑的解決之道是，通過(guò)共價(jià)結(jié)合到蛋白Switch II口袋的氨基酸殘基上，從而發(fā)揮抑制效應(yīng)。

但KRAS G12D是KRAS第12號(hào)密碼子突變?yōu)樘於�氨酸，而不是半胱氨酸。由于KRAS G12D無(wú)法與Switch II口袋附近的氨基酸殘基進(jìn)行共價(jià)結(jié)合，因此需要新的方法來(lái)開(kāi)發(fā)具有高親和力和類藥性效力的選擇性抑制劑。

MRTX1133是在KRAS G12C藥物Adagrasib的基礎(chǔ)上，通過(guò)采用吡啶并[4,3-d]嘧啶骨架進(jìn)行篩選和優(yōu)化得到的分子。

理論上，MRTX1133可以通過(guò)非經(jīng)典氫鍵和離子對(duì)相互作用占據(jù)Switch II口袋，與KRAS G12D的失活和激活狀態(tài)結(jié)合，從而抑制KRAS G12D的活性。

但這也僅停留在理論基礎(chǔ)層面。盡管在體外模型中，MRTX1133一度顯示出高效的抑制活性和強(qiáng)大的抗腫瘤作用，但最終仍然“翻車”了。

這也從側(cè)面凸顯了，KRAS靶點(diǎn)的突圍絕非易事。

/ 02 / 先驅(qū)都有點(diǎn)壓力

MRTX1133的失敗，在情理之中，卻在意料之外。

畢竟，MRTX1133的原研藥企Mirati，可以說(shuō)是對(duì)KRAS靶點(diǎn)最熟悉的生物技術(shù)公司之一。

2022年12月，Mirati的MRTX849獲批上市，成為全球第二款KRAS G12C抑制劑，僅次于安進(jìn)。憑借在KRAS領(lǐng)域的領(lǐng)先地位，Mirati一直以來(lái)都不缺乏求購(gòu)者。早在2021年，英國(guó)《金融時(shí)報(bào)》就報(bào)道稱，默沙東有意并購(gòu)Mirati。

在MRTX849成功獲批的同時(shí)，MRTX1133正是Mirati主攻的第二個(gè)分子。因此，在這樣的背景下，MRTX1133的失敗還是讓人頗感意外。

但正如前文所說(shuō)，這也恰恰凸顯了KRAS G12D抑制劑研發(fā)的超高難度。不只是Mirati，包括安斯泰來(lái)、恒瑞醫(yī)藥等進(jìn)展較快的分子，也都遇到了麻煩。

安斯泰來(lái)一度也被視為KRAS G12D領(lǐng)域的有力角逐者，其核心分子是蛋白降解劑ASP3082。然而，2024年其子啊ESMO大會(huì)上公布的數(shù)據(jù)令人失望。

在1期臨床試驗(yàn)中，98名患者的客觀緩解率（ORR）僅為8%。即便剔除最低療效劑量組，ORR也僅有17%，且提升空間似乎有限。因?yàn)樵?期臨床中，高劑量組的毒副作用令人擔(dān)憂。

目前，安斯泰來(lái)仍在推進(jìn)ASP3082的研發(fā)，但同時(shí)也留有后手，聚焦于另一種G12D降解劑ASP4396。

而恒瑞醫(yī)藥比安斯泰來(lái)更早遇到了療效不足的問(wèn)題。其在2023年ESMO大會(huì)上公布的一項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)顯示，在13例可評(píng)估的KRAS G12D突變晚期實(shí)體瘤患者中，HRS-4642僅觀察到1例部分緩解。

盡管樣本量較小且尚未確定最佳劑量，但1例患者出現(xiàn)嚴(yán)重的肝酶升高，引發(fā)了對(duì)治療窗口的擔(dān)憂——因?yàn)镚12C抑制劑也存在肝毒性問(wèn)題。此外，17%的患者出現(xiàn)3級(jí)及以上的高膽固醇血癥。

可以說(shuō)，挑戰(zhàn)無(wú)時(shí)無(wú)刻不在伴隨著KRAS G12D領(lǐng)域的先驅(qū)們。

/ 03 / 是危也是機(jī)

當(dāng)然，這并不意味著KRAS G12D的前景渺茫，希望的火種仍在延續(xù)。

另一位先驅(qū)Revolution的RMC-9805仍然被市場(chǎng)寄予更高期待。在去年的Triple會(huì)議上，RMC-9805顯示出較好的前景。

RMC-9805針對(duì)二線及以后的胰腺癌患者，總體緩解率達(dá)到了30%，這在胰腺癌治療中屬于較為突出的水平。對(duì)于接受化療后的二線及以上胰腺癌患者，有效的治療方案非常稀缺，二線標(biāo)準(zhǔn)治療的化療藥物有效率僅為6%-17%。

在與泛KRAS抑制劑的競(jìng)爭(zhēng)中，RMC-9805的療效也與之相當(dāng)。

Revolution進(jìn)展更快的泛KRAS抑制劑RMC-6236，在攜帶KRAS G12X突變的胰腺癌患者中，ORR為36%，在攜帶任何RAS突變的患者中，ORR為27%。

此外，RMC-9805的安全性表現(xiàn)似乎比RMC-6236更為出色。因此，盡管泛KRAS抑制劑RMC-6236的研發(fā)進(jìn)度領(lǐng)先，但RMC-9805仍是KRAS G12D領(lǐng)域的希望所在。

不同分子表現(xiàn)差異巨大，自然是因?yàn)樵O(shè)計(jì)理念的不同。在市場(chǎng)看來(lái)，Revolution項(xiàng)目表現(xiàn)突出的關(guān)鍵在于，它們均針對(duì)KRAS的“ON”狀態(tài)。

KRAS在正常情況下像一個(gè)開(kāi)關(guān)，可以在“ON”和“OFF”狀態(tài)之間切換。當(dāng)它處于“ON”狀態(tài)時(shí)，結(jié)合了GTP，向細(xì)胞內(nèi)傳遞生長(zhǎng)和分裂的信號(hào)；信號(hào)消失后，它將GTP水解為GDP，轉(zhuǎn)為“OFF”狀態(tài)。因此，抑制KRAS的“ON”狀態(tài)能夠取得更好的效果。

當(dāng)然，這僅是一種猜測(cè)，RMC-9805的未來(lái)仍需更多數(shù)據(jù)來(lái)證明。但至少，這反映出，不同設(shè)計(jì)理念的KRAS G12D抑制劑的后來(lái)者，仍有脫穎而出的希望。

在國(guó)內(nèi)入局KRAS G12D領(lǐng)域的選手中，包括和譽(yù)醫(yī)藥、加科思等，這些企業(yè)在小分子領(lǐng)域均具有較強(qiáng)的實(shí)力，且執(zhí)行力出色，因此未來(lái)的發(fā)展也值得期待。

那么，誰(shuí)會(huì)率先突圍呢？

       原文標(biāo)題 : KRAS G12D先驅(qū)都扛不住了