GLP-1R激動劑——席卷全球的醫(yī)藥奇跡與白熱化的市場爭奪

在當(dāng)今全球醫(yī)藥市場，GLP-1受體激動劑（GLP-1RAs）無疑是最炙手可熱的明星。從最初作為2型糖尿病的創(chuàng)新療法，到如今憑借其卓越的減重效果“出圈”，這類藥物已經(jīng)掀起了一場健康與資本的盛宴。以諾和諾德的司美格魯肽（商品名Ozempic用于糖尿病，Wegovy用于肥胖癥）和禮來的替爾泊肽（商品名Mounjaro用于糖尿病，Zepbound用于肥胖癥，同時激動GLP-1R和GIPR）為代表，GLP-1R激動劑的市場表現(xiàn)堪稱現(xiàn)象級。

數(shù)據(jù)顯示，僅司美格魯肽在2023年的銷售額就突破了200億美元大關(guān)，成為全球最暢銷的藥物之一。禮來的替爾泊肽也緊隨其后，展現(xiàn)出驚人的增長潛力。整個GLP-1R激動劑市場預(yù)計在未來幾年內(nèi)將達(dá)到千億美元級別。巨大的商業(yè)成功吸引了眾多藥企紛紛入局，研發(fā)管線中涌現(xiàn)出大量口服、長效、多靶點激動劑等迭代產(chǎn)品，市場競爭日趨白熱化。從傳統(tǒng)的糖尿病巨頭到新興的生物技術(shù)公司，都渴望在這片藍(lán)海中分一杯羹。

然而，在這片繁榮景象之下，隨著GLP-1R激動劑在全球范圍內(nèi)的廣泛普及和長期使用數(shù)據(jù)的積累，其潛在的遠(yuǎn)期安全性問題也日益受到關(guān)注。畢竟，“神藥”的光環(huán)之下，任何未被充分認(rèn)識的風(fēng)險都可能對數(shù)以百萬計的使用者構(gòu)成威脅。近期，兩項發(fā)表在頂級眼科期刊JAMA Ophthalmology上的獨立研究，不約而同地將焦點對準(zhǔn)了GLP-1R激動劑與兩類嚴(yán)重眼科疾病——非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變（NAION）和新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD）——之間可能存在的關(guān)聯(lián)，為我們敲響了警鐘。

新研究速覽一：司美格魯肽與罕見視神經(jīng)病變NAION的風(fēng)險關(guān)聯(lián)

研究背景與重要性：非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變（NAION）是中老年人急性視神經(jīng)功能障礙的常見原因之一，也是繼青光眼之后第二大最常見的致盲性視神經(jīng)疾病。其發(fā)病機制與視神經(jīng)乳頭的局部缺血有關(guān)，通常表現(xiàn)為突發(fā)性、無痛性視力下降。盡管NAION的確切發(fā)病機制尚未完全闡明，但糖尿病、高血壓、高血脂、阻塞性睡眠呼吸暫停等被認(rèn)為是其重要的危險因素。鑒于司美格魯肽（一種GLP-1R激動劑）在糖尿病和肥胖癥患者中的使用量激增，臨床上觀察到的一些散發(fā)病例引發(fā)了對其是否增加NAION風(fēng)險的疑問，促使研究者進(jìn)行更系統(tǒng)性的調(diào)查。研究設(shè)計與方法：這項研究采用回顧性匹配隊列研究設(shè)計，數(shù)據(jù)來源于2017年12月1日至2023年11月30日期間在美國一家大型學(xué)術(shù)醫(yī)療中心的神經(jīng)眼科就診患者的集中式數(shù)據(jù)注冊庫。研究人員首先篩選出16827名沒有NAION病史的患者。隨后，利用傾向性評分匹配的方法，評估在2型糖尿病（T2D）患者或超重/肥胖患者中，處方司美格魯肽與發(fā)生NAION之間的關(guān)聯(lián)。匹配因素包括性別、年齡、全身性高血壓、T2D、阻塞性睡眠呼吸暫停、肥胖、高脂血癥、冠狀動脈疾病以及司美格魯肽的使用禁忌癥等。研究的主要結(jié)局指標(biāo)是NAION的累積發(fā)生率和風(fēng)險比（HR）。核心研究結(jié)果：在納入分析的患者中，研究人員分別觀察了T2D人群和超重/肥胖人群。T2D人群：共納入710名T2D患者，其中194名處方司美格魯肽，516名處方非GLP-1RA類降糖藥。在長達(dá)36個月的隨訪中，司美格魯肽組有17例NAION事件，而非GLP-1RA組有6例。司美格魯肽組NAION的36個月累積發(fā)生率為8.9%（95% CI, 4.5%-13.1%），顯著高于非GLP-1RA組的1.8%（95% CI, 0%-3.5%）。經(jīng)過多因素調(diào)整的Cox比例風(fēng)險回歸模型顯示，使用司美格魯肽的患者發(fā)生NAION的風(fēng)險顯著升高（HR, 4.28; 95% CI, 1.62-11.29; P < .001）。超重/肥胖人群：共納入979名超重或肥胖患者，其中361名處方司美格魯肽，618名處方非GLP-1RA類減肥藥。司美格魯肽組發(fā)生20例NAION事件，而非GLP-1RA組僅有3例。司美格魯肽組NAION的36個月累積發(fā)生率為6.7%（95% CI, 3.6%-9.7%），同樣顯著高于非GLP-1RA組的0.8%（95% CI, 0%-1.8%）。Cox模型分析顯示，司美格魯肽處方與更高的NAION風(fēng)險相關(guān)（HR, 7.64; 95% CI, 2.21-26.36; P < .001）。研究還發(fā)現(xiàn)，無論是在T2D人群還是超重/肥胖人群中，NAION的風(fēng)險似乎在開始使用司美格魯肽的第一年內(nèi)最為顯著。研究結(jié)論與意義：該研究的發(fā)現(xiàn)首次提示，在真實世界環(huán)境中，司美格魯肽的使用可能與NAION的發(fā)生風(fēng)險增加存在關(guān)聯(lián)。盡管這只是一項觀察性研究，不能直接證明因果關(guān)系，但其結(jié)果的統(tǒng)計學(xué)顯著性以及在兩個不同適應(yīng)癥人群中的一致性，值得臨床醫(yī)生和患者的高度關(guān)注。研究者強調(diào)，未來需要進(jìn)一步的研究來評估這種關(guān)聯(lián)的因果性，并探索潛在的生物學(xué)機制。

新研究速覽二：GLP-1R激動劑與老年性黃斑變性（nAMD）的風(fēng)險關(guān)聯(lián)

研究背景與重要性：新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD），俗稱“濕性黃斑變性”，是導(dǎo)致老年人嚴(yán)重視力喪失和失明的主要原因之一。其特征在于脈絡(luò)膜新生血管的異常生長，導(dǎo)致黃斑區(qū)滲出、出血和纖維化。糖尿病本身就是AMD的一個已知危險因素。GLP-1R激動劑通過多種途徑影響代謝和炎癥，其對視網(wǎng)膜血管的長期影響，特別是在本身就存在血管病變風(fēng)險的糖尿病人群中，是一個值得深入探討的問題。此前已有研究提示，GLP-1R激動劑的快速降糖作用可能在短期內(nèi)加劇糖尿病視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展，這為探究其與nAMD的關(guān)系提供了一些線索。研究設(shè)計與方法：這是一項基于加拿大安大略省全民醫(yī)保數(shù)據(jù)庫的大規(guī)模、人群為基礎(chǔ)的回顧性隊列研究。研究者從2020年1月至2023年11月的數(shù)據(jù)中，篩選出年齡在66歲及以上、確診為糖尿病且在初次糖尿病診斷后至少有12個月隨訪時間的患者。排除了OHIP（安大略省健康保險計劃）或ODB（安大略省藥物福利計劃）數(shù)據(jù)不完整，以及GLP-1R激動劑暴露時間少于6個月的患者。最終，通過1:2的傾向性評分匹配，創(chuàng)建了一個包含139002名患者的隊列，其中46334名患者暴露于GLP-1R激動劑（使用至少6個月），92668名患者為匹配的未暴露對照組。研究的主要結(jié)局是隨訪期間新發(fā)nAMD的發(fā)生率和發(fā)生時間。核心研究結(jié)果：在匹配的隊列中，患者平均年齡為66.2歲，46.6%為女性。nAMD發(fā)生率：暴露于GLP-1R激動劑的糖尿病患者隊列中，nAMD的發(fā)生率為0.2%，而在未暴露的匹配隊列中，nAMD的發(fā)生率為0.1%。風(fēng)險比：未經(jīng)調(diào)整的Cox比例風(fēng)險模型顯示，GLP-1R激動劑暴露組發(fā)生nAMD的風(fēng)險是未暴露組的2.11倍（95% CI, 1.58-2.82）。在調(diào)整了年齡、性別、糖尿病病程、合并癥（高血壓、高血脂、冠心病、腦血管意外、慢性腎�。┮约吧鐣�經(jīng)濟狀況等多種混雜因素后，Cox比例風(fēng)險模型顯示，GLP-1R激動劑暴露組發(fā)生nAMD的風(fēng)險仍然顯著升高，風(fēng)險比（HR）為2.21（95% CI, 1.65-2.96）。暴露時長分析：敏感性分析進(jìn)一步顯示，GLP-1R激動劑的暴露時間越長，發(fā)生nAMD的風(fēng)險似乎越高。與未暴露組相比，暴露時間在6-18個月的HR不顯著，18-30個月的HR為2.26，而暴露時間超過30個月的患者，其HR更是高達(dá)3.62。研究結(jié)論與意義：這項大規(guī)模人群研究的結(jié)果表明，在老年糖尿病患者中，長期使用GLP-1R激動劑（至少6個月）與新發(fā)nAMD的風(fēng)險增加超過兩倍相關(guān)。這種風(fēng)險似乎還存在一定的劑量-反應(yīng)關(guān)系，即用藥時間越長，風(fēng)險越高。研究者同樣強調(diào)，這仍是一項觀察性研究，需要更多的研究來闡明其間的因果關(guān)系和潛在的病理生理機制�？赡艿臋C制或許與GLP-1R激動劑對視網(wǎng)膜微環(huán)境（如VEGF、CXCL12等血管生成因子）的復(fù)雜影響有關(guān)。

潛在風(fēng)險浮現(xiàn)，謹(jǐn)慎對待“神藥”光環(huán)

綜合上述兩項獨立研究，我們看到了一些初步但值得警惕的信號：

一致的風(fēng)險提示：兩項研究分別針對不同的眼底疾�。∟AION和nAMD）和不同的人群特征（NAION研究包含T2D和肥胖人群，nAMD研究主要針對老年T2D人群），但均觀察到GLP-1R激動劑（尤其是司美格魯肽在NAION研究中被明確指出）的使用與眼病風(fēng)險增加存在統(tǒng)計學(xué)上的顯著關(guān)聯(lián)。風(fēng)險程度不容小覷：對于NAION，風(fēng)險增加了4至7倍以上；對于nAMD，風(fēng)險也增加超過2倍�？紤]到這兩種疾病均可導(dǎo)致嚴(yán)重的、不可逆的視力損害，這樣的風(fēng)險增幅不應(yīng)被忽視。時間因素的啟示： NAION的風(fēng)險似乎在用藥早期（第一年）更為突出，而nAMD的風(fēng)險則可能隨著用藥時間的延長而累積增加。這提示不同眼病與藥物作用的潛在機制和時間窗可能存在差異。

總體結(jié)論與未來展望

盡管GLP-1R激動劑在糖尿病管理和體重控制方面展現(xiàn)了前所未有的療效和巨大的市場成功，但我們對其潛在的長期、特別是眼部不良反應(yīng)的認(rèn)知仍處于早期階段。這兩項發(fā)表在JAMA Ophthalmology上的研究，為我們提供了重要的警示信號。

結(jié)論目前的研究結(jié)果（均為觀察性研究）提示，GLP-1R激動劑的使用可能與非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變（NAION）和新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD）的發(fā)生風(fēng)險增加相關(guān)。這些關(guān)聯(lián)的因果關(guān)系和確切的生物學(xué)機制尚待進(jìn)一步闡明。

未來展望

加強基礎(chǔ)研究，揭示機制：     

亟需深入研究GLP-1R激動劑對視神經(jīng)血供、視網(wǎng)膜微血管系統(tǒng)、炎癥反應(yīng)、血管生成因子（如VEGF、CXCL12）以及眼部氧化應(yīng)激等方面的具體影響，以闡明其與NAION和nAMD發(fā)病的潛在病理生理聯(lián)系。

開展前瞻性、大規(guī)模臨床研究：     

隨機對照試驗（RCTs）的長期隨訪數(shù)據(jù)以及專門設(shè)計的前瞻性隊列研究，對于確認(rèn)這種風(fēng)險關(guān)聯(lián)、評估風(fēng)險的絕對大小以及識別高風(fēng)險人群至關(guān)重要。

完善上市后監(jiān)測與報告：     

鼓勵臨床醫(yī)生和患者積極上報使用GLP-1R激動劑后出現(xiàn)的可疑眼部不良事件，加強藥物警戒系統(tǒng)的作用，以便更早地發(fā)現(xiàn)和評估潛在風(fēng)險。

臨床實踐中的考量：

個體化風(fēng)險評估：

對于計劃使用或正在使用GLP-1R激動劑的患者，特別是那些本身就具有NAION或nAMD高危因素（如高齡、糖尿病病程長、已有視網(wǎng)膜病變、高血壓、心血管疾病史等）的個體，臨床醫(yī)生應(yīng)充分告知潛在的眼部風(fēng)險，并進(jìn)行個體化的風(fēng)險效益評估。

眼科監(jiān)測：

對于高風(fēng)險人群，或在用藥過程中出現(xiàn)任何視力模糊、視物變形、視野缺損等眼部癥狀的患者，應(yīng)及時轉(zhuǎn)診眼科進(jìn)行全面檢查和密切隨訪。

多學(xué)科協(xié)作：

內(nèi)分泌科、心血管科、減重科與眼科醫(yī)生之間的溝通與協(xié)作，對于全面管理使用GLP-1R激動劑患者的健康至關(guān)重要。

總之，GLP-1R激動劑的時代已經(jīng)到來，其帶來的臨床獲益是巨大的。然而，科學(xué)探索永無止境，對其安全性的全面認(rèn)知和審慎評估，是確保這一類“神藥”能夠更安全、更廣泛地惠及患者的關(guān)鍵。我們期待未來的研究能夠為這些潛在的眼部風(fēng)險提供更明確的答案，并指導(dǎo)臨床實踐，最終實現(xiàn)獲益最大化、風(fēng)險最小化。

1.JAMA Ophthalmol.  doi: 10.1001/jamaophthalmol. 2024. 2296

2.JAMA Ophthalmol. doi: 10.1001/jamaophthalmol. 2025. 1455

       原文標(biāo)題 : 千億“減肥神藥”GLP-1R的隱憂：最新眼科研究警示潛在失明風(fēng)險？