科學(xué)家在涉及小鼠和實驗室培育的人類"微型大腦"（即類器官）的研究中發(fā)現(xiàn)了一種清除細胞毒性 tau 蛋白的新方法。

南加州大學(xué)凱克醫(yī)學(xué)院

3月5日

南加州大學(xué)干細胞研究中心（USC Stem Cell）的一項突破性研究揭示了通過激活細胞自噬機制，可以有效降解這種與神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)的異常蛋白。研究人員利用基因編輯技術(shù)和藥物干預(yù)，在動物模型和三維腦類器官中都成功驗證了這一清除病理蛋白的新策略，為開發(fā)針對阿爾茨海默病、額顳葉失智等 tau 蛋白病變的創(chuàng)新療法提供了重要科學(xué)依據(jù)。研究結(jié)果近日發(fā)表在《神經(jīng)元》（Neuron）雜志上，揭示了針對這一致病過程的全新干預(yù)策略。

研究于2025年3月5日發(fā)表在《Neuron》（最新影響因子：14.7）雜志上

谷氨酸作為調(diào)節(jié)情緒和記憶的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)，卻可能通過誘導(dǎo)毒性 tau 蛋白異常聚集，成為阿爾茨海默病及相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的"幫兇"。 

在這項研究中，第一作者 Joshua Berlind 和 Jesse Lai 通過小鼠模型與實驗室培養(yǎng)的腦類器官展開研究。這些類器官分別由健康供體及與 tau 蛋白毒性相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病患者的干細胞分化而成，高度模擬了人腦微環(huán)境。

實驗顯示，谷氨酸刺激下，類器官（尤其是來源于患者的樣本）不僅出現(xiàn) tau 蛋白毒性堆積，更伴隨顯著的神經(jīng)退行性病變與神經(jīng)元死亡。攜帶 tau 突變（可導(dǎo)致常見類型失智癥）的小鼠模型也呈現(xiàn)相同病理特征。

攜帶導(dǎo)致常見失智癥突變的小鼠大腦中的tau蛋白

通訊作者 Justin Ichida 教授指出："盡管已有眾多靶向谷氨酸毒性的候選藥物進入臨床試驗，但療效參差不齊。關(guān)鍵矛盾在于直接抑制這種核心神經(jīng)遞質(zhì)活性可能引發(fā)運動障礙、記憶損傷甚至意識水平下降等副作用。"作為南加州大學(xué)凱克醫(yī)學(xué)院（Keck School of Medicine of USC）干細胞生物學(xué)與再生醫(yī)學(xué)副教授、紐約干細胞基金會-羅伯遜學(xué)者，Ichida 教授團隊另辟蹊徑，通過基因篩選鎖定了關(guān)鍵調(diào)控因子 KCTD20。

研究團隊發(fā)現(xiàn)，抑制 KCTD20 基因活性后，谷氨酸在類器官和小鼠中誘發(fā)的 tau 病理及神經(jīng)損傷顯著緩解。深入機制研究表明，該基因的沉默可激活溶酶體系統(tǒng)，這類細胞器能包裹毒性 tau 蛋白，并通過胞吐作用將其排出神經(jīng)元。

"我們的發(fā)現(xiàn)將治療策略重心從抑制谷氨酸活性轉(zhuǎn)向增強 tau 蛋白清除效率，這為精準(zhǔn)醫(yī)療提供了新方向。"現(xiàn)任德點治療公司（Dewpoint Therapeutics）科學(xué)家的 Jesse Lai 強調(diào)。

Berlind 博士補充道："這項突破為阿爾茨海默病、額顳葉失智等 tau 蛋白病變的靶向治療開辟了極具前景的道路。"

創(chuàng)立于1885年的南加州大學(xué)凱克醫(yī)學(xué)院

參考文獻

Source：Keck School of Medicine of USC

How to clear the toxic tau protein that can lead to Alzheimer's and related diseases

Reference：

KCTD20 suppression mitigates excitotoxicity in tauopathy patient organoids, Neuron (2025). DOI: 10.1016/j.neuron.2025.02.001. www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(25)00114-X

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       原文標(biāo)題 : 如何清除可能導(dǎo)致阿爾茨海默病及相關(guān)疾病的毒性tau蛋白