國內(nèi)頭部藥企持續(xù)迎來積極進展。

當科學創(chuàng)新撞上監(jiān)管鐵幕，這就是昔日疫苗新貴Moderna，正在面臨的前所未有局面。

不久前，Moderna宣布撤回其新冠/流感雙價疫苗mRNA-1083的上市申請，這一決定讓其股價單日大跌近8%，如果拉長周期來看，Moderna股價在一路下挫中，幾乎重回疫情之前。

撤回背后，表面是FDA監(jiān)管框架的突變，從“免疫原性優(yōu)勢”到“全人群有效性驗證”的轉(zhuǎn)向，讓Moderna不得不等待季節(jié)性流感疫苗mRNA-1010的III期數(shù)據(jù)補足證據(jù)鏈。

不僅如此，在Moderna原本的規(guī)劃中，今年將為50歲及以上成年人申請mRNA-1083的FDA批準，并于2027年將適用范圍擴大到更年輕的成年人，但Moderna現(xiàn)在決定降低對18至49歲人群的mRNA- 1083研發(fā)優(yōu)先級。

因為按照新規(guī)，Moderna如果想要在全年齡段獲得批準，或許還需要重新做其他年齡段的III期臨床。這對于正在尋求降本增效的Moderna，無疑是一大打擊。

而對于行業(yè)來說，監(jiān)管邏輯從“保護脆弱群體”轉(zhuǎn)向“全人群分層驗證”，mRNA技術(shù)被高度政治化，Moderna的困境也注定不會是個案。

/ 01 / 被監(jiān)管擊碎的“雙價疫苗夢”

一針疫苗同時針對季節(jié)性流感與新冠病毒提供保護力的mRNA-1083，曾被視作Moderna后新冠時代的王牌之一。

此前，Moderna總裁曾對聯(lián)合疫苗的前景充滿信心，曾表示Moderna的市場研究發(fā)現(xiàn)，約三分之二的人可能更傾向于聯(lián)合疫苗。

為此，Moderna開啟了一項8000多人的大三期。其中一組65歲或以上的成年人被隨機給予mRNA-1083或Moderna的mRNA新冠疫苗Spikevax和賽諾菲的四價滅活流感疫苗Fluzone；第二組由年齡在50歲至64歲之間的成年人組成，他們接種mRNA-1083，或Spikevax加上GSK的四價滅活流感疫苗Fluarix。

結(jié)果顯示，mRNA-1083在所有匹配疫苗株上均達到了不劣于現(xiàn)有疫苗的免疫標準。在50-64歲人群中， mRNA-1083 對所有四種流感毒株產(chǎn)生了更強的免疫反應(yīng)、高于已上市的標準劑量流感疫苗；

在65歲及以上的成年人中，它在四種毒株中的三種中優(yōu)于已上市的高劑量流感疫苗，并在所有年齡組中對SARS-CoV-2 Omicron XBB.1.5病毒株誘導(dǎo)出更強免疫反應(yīng)。

此外，疫苗在耐受性方面也有良好表現(xiàn)。mRNA-1083接種后的常見不良反應(yīng)如注射部位疼痛、發(fā)熱等，頻率僅略高于對照組，且多數(shù)為1級或2級輕度反應(yīng)，持續(xù)時間短暫，未觀察到嚴重安全問題。

盡管數(shù)據(jù)令人振奮，有可能成為全球首款獲得FDA批準的mRNA季節(jié)性流感疫苗，但在監(jiān)管風向的變化之下，Moderna主動撤回了mRNA-1083的上市申請。

根據(jù)新政策，新冠疫苗若想覆蓋65歲以下健康人群，必須通過安慰劑對照試驗證明能降低癥狀性感染率，而非僅憑免疫原性數(shù)據(jù)。這對mRNA-1083堪稱致命打擊：其III期試驗主要納入50歲以上人群，缺乏年輕健康群體的分層數(shù)據(jù)。

這場風波的根源，是FDA風險分層政策的劇變。疫情緊急狀態(tài)下，監(jiān)管機構(gòu)曾允許疫苗基于高風險人群數(shù)據(jù)外推至全人群，以快速保護脆弱群體。但如今，F(xiàn)DA局長明確提出，后疫情時代的疫苗審批，必須回歸科學嚴謹性。

這一轉(zhuǎn)向已經(jīng)體現(xiàn)在Novavax的遭遇上，其新冠疫苗雖于2022年獲緊急授權(quán)，但完全批準僅限65歲以上及有基礎(chǔ)疾病者，健康人群仍需等待新臨床試驗。

回到Moderna來說，新規(guī)意味著至少兩年的延遲與數(shù)億美元額外投入。更棘手的是，HHS同步要求所有新疫苗試驗必須包含安慰劑組——在多數(shù)人群已接種過疫苗的背景下，這不僅成本高昂，更面臨倫理爭議。

新政策在倫理和實際操作層面都面臨諸多困境。從倫理角度看，在已有有效疫苗的情況下，給兒童使用惰性安慰劑進行試驗是不道德的，為對照組提供其他疫苗才符合倫理原則。而在實際操作方面，奧菲特警告，對每年更新的關(guān)鍵疫苗進行安慰劑對照試驗并不現(xiàn)實，這可能導(dǎo)致疫苗供應(yīng)延遲，使人們暴露在疾病風險中，還可能因病毒變異讓疫苗失效或效果降低。

無論是對于mRNA-1083的商業(yè)化進度，還是臨床投入來說，這都是重大的打擊。

/ 02 / mRNA被高度政治化

事實上，Moderna此前已經(jīng)決定降低對18至49歲人群的mRNA- 1083研發(fā)優(yōu)先級。在其原本規(guī)劃中，今年將為50歲及以上成年人申請mRNA-1083的FDA批準，并于2027年將適用范圍擴大到更年輕的成年人。

因為FDA的新政實質(zhì)抬高了疫苗研發(fā)門檻，這迫使企業(yè)重新評估投入產(chǎn)出比。

對于疫苗企業(yè)來說，這是一個成本與倫理的雙重困局。

而就在5月27日，HHS部長小羅伯特·肯尼迪宣布，將不再建議健康兒童和孕婦常規(guī)接種新冠疫苗。而此前美國疾病控制與預(yù)防中心建議，所有6個月及以上的嬰兒都應(yīng)接種新冠疫苗。

一周前FDA也宣布，計劃將新冠疫苗的使用范圍限制在老年人、兒童和患有基礎(chǔ)疾病的成人。這些舉動反映了肯尼迪延續(xù)的更大的反疫苗情緒，特別是對于mRNA技術(shù)。

對新冠疫苗接種的持懷疑態(tài)度的人給mRNA帶來了壞名聲，政府對mRNA研究的資助也正在削減。

疫情期間，mRNA新冠疫苗的快速問世，曾被視為科學創(chuàng)新的典型，如今的故事走向卻發(fā)生了微妙的變化。因為它已經(jīng)被高度政治化。

在特朗普和小羅伯特·肯尼迪的領(lǐng)導(dǎo)下，衛(wèi)生與公眾服務(wù)部威脅要削減對mRNA研究的資助。2月，有外媒報道稱，政府正在重新評估上屆政府向Moderna發(fā)布的5.9億美元基于mRNA的禽流感疫苗合同；

3月，KFF健康新聞報道，美國國家衛(wèi)生研究院官員鼓勵科學家從他們的贈款申請中刪除所有提及的mRNA疫苗技術(shù)。

更甚者，出于對mRNA的誤解導(dǎo)致美國州政府采取行動反對使用該技術(shù)。3月，美國廣播公司新聞報道，今年至少七個州的共和黨立法者提出了旨在禁止或限制mRNA疫苗的立法，一些國會共和黨人甚至鼓勵監(jiān)管機構(gòu)撤回對mRNA新冠疫苗的聯(lián)邦批準。

上個月，明尼蘇達州眾議院的八名共和黨人提出了一項立法，將某些疫苗和醫(yī)療產(chǎn)品，特別是mRNA產(chǎn)品指定為“大規(guī)模殺傷性武器”,擁有或分發(fā)這些治療方法將是一種犯罪，最高可判處20年監(jiān)禁。

對此，Moderna發(fā)言人表示：“在各個州禁止或限制mRNA藥物的立法努力主要是由對其既定的安全特征和作用機制的誤解驅(qū)動的。例如，雖然mRNA不會修改DNA，但這種誤解經(jīng)常被引用來支持此類政策。”

該發(fā)言人補充說：“如果頒布，這些措施可能會阻礙重要的研究，并限制患者獲得創(chuàng)新治療方法，可能會推遲改變生活的醫(yī)學進步。”

當Moderna在風暴中艱難掌舵，整個行業(yè)都在等待一個答案，在這場科學與政治的角力中，人類能否再次證明，理性終將照亮前路？

/ 03 / 黑夜中的光芒

mRNA技術(shù)的命運轉(zhuǎn)折，堪稱美國科學政治化的縮影。

這種政治寒流可能引發(fā)行業(yè)地震與人才外流。約翰斯·霍普金斯大學RNA生物學專家杰夫·科勒表示：“mRNA技術(shù)的潛力無庸置疑，但我們可能正逐步喪失對這一領(lǐng)域的主導(dǎo)權(quán)。”

因為其他國家正在迅速加大在mRNA領(lǐng)域的投入。中國、歐盟、澳大利亞、巴西等紛紛出臺支持政策，吸引科研人才和資本。例如，國內(nèi)的mRNA研究雖起步較晚，但在政策驅(qū)動下發(fā)展迅速；而德國的BioNTech等企業(yè)也在持續(xù)擴大其全球影響力。

“如果美國內(nèi)部持續(xù)動蕩，我們的領(lǐng)先優(yōu)勢很可能被反超。”科勒直言。

當然，樂觀者認為，政府可以來來回回，政策可以變來變?nèi)ィ�但好的科學只會站得住腳，堅定不移，持續(xù)迭代、向上。

盡管整個賽道陰云密布，但希望仍未湮滅。Moderna的個性化癌癥疫苗mRNA-4157已獲FDA突破性療法認定，環(huán)狀RNA技術(shù)突破登上《自然》封面。

而鑒于第一代傳統(tǒng)mRNA疫苗在疫情期間取得的商業(yè)成功，全球風投機構(gòu)也已經(jīng)對新興RNA技術(shù)進行了大量押注。自2019年以來，多家擁有circRNA技術(shù)的公司已分別籌集了超過3億美元的資金。

據(jù)統(tǒng)計，目前共有超過230種傳統(tǒng)mRNA和新一代編碼RNA技術(shù)正在推進研究。而自擴增RNA和環(huán)狀RNA分別在臨床和臨床前開發(fā)階段展現(xiàn)出寶貴的概念驗證，表明它們很有可能在一系列治療或預(yù)防應(yīng)用中延長蛋白質(zhì)表達。

當然，這些技術(shù)將如何轉(zhuǎn)化為臨床差異化仍有待觀察。未來幾年，預(yù)計這些公司將會讀出數(shù)據(jù)，或順利或挫敗，進而mRNA技術(shù)的發(fā)展奠定基礎(chǔ)。

換句話說，政治可以扭曲短期決策，但無法阻擋技術(shù)革命的長期浪潮。mRNA技術(shù)仍在默默改寫命運，它提醒我們，科學從不屬于任何政黨或意識形態(tài)，其光芒終將刺破黑暗。

       原文標題 : 政治風暴中的Moderna