康奈爾大學(xué)（Cornell University）的一組研究人員在果蠅身上取得了一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)或?qū)⒏淖兾覀儗?duì)人類(lèi)阿爾茨海默病和帕金森病等腦部疾病的理解。

康奈爾大學(xué)

5月12日

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，Eato，一種果蠅蛋白（其在哺乳動(dòng)物中的對(duì)應(yīng)物已知可以幫助腦細(xì)胞清除有害脂肪）實(shí)際上肩負(fù)著更重要的使命。它不僅保護(hù)神經(jīng)元（腦細(xì)胞）免遭破壞，還能提高其他細(xì)胞（稱(chēng)為吞噬細(xì)胞）清理受損神經(jīng)元的效率。研究人員使用了果蠅，這種果蠅通常用于實(shí)驗(yàn)，因?yàn)樗鼈冇性S多與人類(lèi)相同的基本生物過(guò)程。

博士生 Xinchen Chen 與農(nóng)業(yè)與生命科學(xué)學(xué)院、康奈爾大學(xué)威爾細(xì)胞與分子生物學(xué)研究所（Weill Institute for Cell and Molecular Biology）的分子生物學(xué)和遺傳學(xué)副教授韓春合作，發(fā)現(xiàn)當(dāng)神經(jīng)元中缺少 Eato 時(shí)，這些神經(jīng)元會(huì)死亡，但不會(huì)自行死亡。相反，吞噬細(xì)胞被用來(lái)殺死并吞噬神經(jīng)元。

這項(xiàng)研究可能為阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的治療策略提供新的建議，該研究由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院和康奈爾大學(xué)的多研究員種子基金資助。該研究近日發(fā)表在《科學(xué)進(jìn)展》（Science Advances）雜志上。

研究于2025年5月12日發(fā)表在《Science Advances》（最新影響因子：11.7）雜志上

研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腦細(xì)胞受到壓力或開(kāi)始死亡時(shí)，其表面會(huì)出現(xiàn)一種特殊的“eat-me”信號(hào)，這種信號(hào)以名為磷脂酰絲氨酸 (PS) 的脂肪分子的形式出現(xiàn)，它會(huì)翻轉(zhuǎn)到細(xì)胞外部。這種 PS 信號(hào)就像一面旗幟，告訴吞噬細(xì)胞“這個(gè)神經(jīng)元可以被清理和吞噬”，并幫助吞噬細(xì)胞避免錯(cuò)誤識(shí)別破壞目標(biāo)。

通常情況下，當(dāng)細(xì)胞仍然健康時(shí)，Eato 會(huì)幫助隱藏這面旗幟。但如果沒(méi)有 Eato，PS 就會(huì)過(guò)早出現(xiàn)（即使神經(jīng)元實(shí)際上沒(méi)有受損）導(dǎo)致吞噬細(xì)胞破壞完好的腦細(xì)胞。這為阻止阿爾茨海默病和帕金森病等疾病的神經(jīng)退行性變提供了潛在的治療途徑。

Eato 是 ABCA 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族的成員，該家族由對(duì)維持細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要的膜蛋白組成。韓春表示，已知兩種人類(lèi) ABCA 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ABCA1 和 ABCA7）與阿爾茨海默病有關(guān)。還有一些與其他類(lèi)型的神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。

表型分為三類(lèi)：無(wú)退行性變[(M)和(M′)]、en+結(jié)構(gòu)域退行性變受阻[(N)和(N′)]以及en+結(jié)構(gòu)域退行性變[(O)和(O′)]

阿爾茨海默病是失智癥最常見(jiàn)的病因，也是 65 歲以上成年人第五大死亡原因，并且隨著人口老齡化而變得越來(lái)越普遍。 2020 年，阿爾茨海默病的治療費(fèi)用約為 3,050 億美元，未來(lái)這一數(shù)字可能超過(guò) 1 萬(wàn)億美元。

邁克爾·J·�？怂够�金會(huì)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病每年給個(gè)人、家庭和美國(guó)政府造成的總成本高達(dá) 519 億美元，其中 254 億美元為直接醫(yī)療費(fèi)用（例如住院治療、藥物治療），265 億美元為非醫(yī)療費(fèi)用，例如誤工費(fèi)、工資損失、提前退休和家庭照護(hù)時(shí)間損失。

“自 2018 年建立了一個(gè)系統(tǒng)來(lái)觀(guān)察果蠅神經(jīng)元中 PS 暴露情況以來(lái)，我們一直在研究吞噬細(xì)胞如何吞噬神經(jīng)元，”韓春說(shuō)道，“從那時(shí)起，我們一直在研究 PS 在神經(jīng)元中的調(diào)控機(jī)制，以及暴露在神經(jīng)元表面的 PS 如何被吞噬細(xì)胞識(shí)別，ABCA 脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是調(diào)節(jié) PS 暴露的良好候選蛋白，因此我們對(duì)其進(jìn)行了研究，并發(fā)現(xiàn)了 Eato。”

Bei Wang, 韓春 和 Nicolas Vergara Ruiz

然而，這些發(fā)現(xiàn)并非預(yù)期。研究小組發(fā)現(xiàn)，如果從神經(jīng)元和吞噬細(xì)胞中同時(shí)去除 Eato，損傷就會(huì)減輕，這表明 Eato 具有雙重作用，它既能保護(hù)神經(jīng)元，又能幫助吞噬細(xì)胞檢測(cè)神經(jīng)元上暴露的 PS。

“Eato 在抑制磷脂酰絲氨酸(PS)暴露方面的雙重作用完全出乎意料，并且根據(jù)之前對(duì)其他 ABCA 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的研究結(jié)果，我們無(wú)法預(yù)測(cè)到它的作用，”韓春說(shuō)道，“Eato 在神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的作用似乎不同，盡管它在這兩種細(xì)胞類(lèi)型中都能抑制 PS 暴露。”

韓春和他的團(tuán)隊(duì)相信，這些發(fā)現(xiàn)最終可能通過(guò)阻止健康神經(jīng)元被錯(cuò)誤地移除，從而為治療阿爾茨海默病等疾病開(kāi)辟新的途徑。事實(shí)上，他們甚至發(fā)現(xiàn)，去除 Eato 缺乏的神經(jīng)元上暴露的 PS 可以防止神經(jīng)元退化。

“我們發(fā)現(xiàn)的 Eato 機(jī)制非常新穎，它們暗示了可能導(dǎo)致這些神經(jīng)退行性疾病的途徑，”韓春說(shuō)道，“目前的研究重點(diǎn)是基礎(chǔ)機(jī)制，但我可以想象，針對(duì)表面 PS 暴露或膠質(zhì)細(xì)胞感知神經(jīng)元 PS 暴露的能力的治療，可能有助于預(yù)防神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展。”

通過(guò)了解像 Eato 這樣的蛋白質(zhì)是如何工作的，威爾研究所的科學(xué)家們希望找到減緩甚至預(yù)防現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中一些最頑固、最?lèi)憾镜募膊〉姆椒�。目前，這項(xiàng)研究離解開(kāi)大腦的一些最大謎團(tuán)又近了一步。

創(chuàng)立于1865年的康奈爾大學(xué)

參考文獻(xiàn)

Source：Cornell University

Molecular double agent: Protein “Eato” plays surprising role in protecting the brain

Reference：

Xinchen Chen et al. ,Phagocytosis-driven neurodegeneration through opposing roles of an ABC transporter in neurons and phagocytes.Sci. Adv.11,eadr5448(2025).DOI:10.1126/sciadv.adr5448

       原文標(biāo)題 : 分子雙重作用：蛋白質(zhì)“Eato”在保護(hù)大腦方面發(fā)揮著驚人的作用