一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)了與阿爾茨海默病相關(guān)的認(rèn)知能力下降有關(guān)的新的分子機(jī)制。

巴塞羅那大學(xué)

5月26日

巴塞羅那大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究所（University of Barcelona's Institute of Neurosciences，UBneuro）的一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)了與阿爾茨海默�。ㄗ畛Ｒ�(jiàn)的失智癥）相關(guān)的認(rèn)知能力下降有關(guān)的新的分子機(jī)制。這項(xiàng)在動(dòng)物模型上進(jìn)行的研究首次描述了 RTP801 蛋白在這種神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展過(guò)程中在稱為星形膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞中的決定性作用。這篇發(fā)表在《阿爾茨海默病與失智癥》（Alzheimer's & Dementia）雜志上的論文[1]，為描述對(duì)抗這種疾病的新治療靶點(diǎn)開(kāi)辟了一個(gè)新的方向。

研究于2025年5月6日發(fā)表在《Alzheimer's & Dementia》（最新影響因子：13.1）雜志上

該項(xiàng)研究由 UBneuro 的研究員 Almudena Chicote 博士及巴塞羅那大學(xué)醫(yī)學(xué)與健康科學(xué)學(xué)院、UBneuro 研究中心 Cristina Malagelada 教授團(tuán)隊(duì)成員開(kāi)展，并與巴塞羅那大學(xué)先進(jìn)療法生產(chǎn)與驗(yàn)證中心（Production and Validation Center of Advanced Therapies，Creatio）、奧古斯特·皮伊·蘇涅爾生物醫(yī)學(xué)研究所（August Pi i Sunyer Biomedical Research Institute，IDIBAPS）及神經(jīng)退行性疾病生物醫(yī)學(xué)研究聯(lián)網(wǎng)中心（Biomedical Research Networking Center on Neurodegenerative Diseases，CIBERNED）的專家合作完成。

研究團(tuán)隊(duì)從左到右：Albert Giralt、Jordi Alberch、Esther Pérez-Navarro、Cristina Malagelada、Manuel J. Rodríguez-Allué、Almudena Chicote、Guadalupe Soria、Lydia Mora、Pol Garcia Segura 和 Lea Michalke

RTP801蛋白、星形膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)退行性變

阿爾茨海默病至今仍無(wú)法治愈，它在神經(jīng)元外積聚 β-淀粉樣斑塊，在神經(jīng)元內(nèi)積聚過(guò)度磷酸化的 tau 蛋白形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)。RTP801 蛋白由海馬神經(jīng)元中的 DDIT4 基因編碼，參與神經(jīng)炎癥、神經(jīng)毒性和疾病進(jìn)展的過(guò)程，正如該團(tuán)隊(duì)在之前的一篇論文[2]中詳細(xì)介紹的那樣。之前的論文發(fā)表在《自然》（Nature）子刊《細(xì)胞死亡與疾病》（Cell Death & Disease）雜志上。

之前的研究于2021年6月15日發(fā)表在《Cell Death & Disease》（最新影響因子：8.1）雜志上

與其他改變腦功能并導(dǎo)致細(xì)胞死亡的疾病一樣，這種病理涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中不同類型細(xì)胞之間的復(fù)雜相互作用。

現(xiàn)在，這項(xiàng)新研究首次描述了 RTP801 蛋白在星形膠質(zhì)細(xì)胞中的關(guān)鍵作用，星形膠質(zhì)細(xì)胞是參與神經(jīng)炎癥、突觸調(diào)節(jié)和大腦穩(wěn)態(tài)的特定腦細(xì)胞。

“星形膠質(zhì)細(xì)胞，以前被認(rèn)為是被動(dòng)的支持細(xì)胞，作為神經(jīng)退行性變過(guò)程的主動(dòng)調(diào)節(jié)劑，包括維持興奮-抑制平衡和神經(jīng)免疫反應(yīng)，”來(lái)自巴塞羅那大學(xué)生物醫(yī)學(xué)系和 CIBERNED 的 Cristina Malagelada 教授說(shuō)，“ RTP801 是一種參與神經(jīng)元功能障礙的應(yīng)激反應(yīng)蛋白，但它在星形膠質(zhì)細(xì)胞中的具體作用尚不清楚。”

Cristina Malagelada 教授

利用基因治療技術(shù)，該團(tuán)隊(duì)探索了在該疾病動(dòng)物模型中沉默 RTP801 蛋白表達(dá)在海馬背側(cè)星形膠質(zhì)細(xì)胞中的作用。該研究分析了基因沉默對(duì)空間記憶、小清蛋白陽(yáng)性（PV+）中間神經(jīng)元和功能性腦連通性的影響，這些神經(jīng)元通過(guò)抑制性神經(jīng)回路的功能相互連接。

“在阿爾茨海默病中，這些回路的功能障礙會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知障礙、情緒失調(diào)和大腦網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)中斷，這些都是疾病進(jìn)展的關(guān)鍵方面。此外，我們還研究了它對(duì)神經(jīng)炎癥標(biāo)志物的影響，特別是星形膠質(zhì)細(xì)胞病、小膠質(zhì)細(xì)胞病和炎性體活化，”來(lái)自 UBneuro 和 CIBERNED 的文章第一作者 Chicote 解釋道。

根據(jù)本研究，當(dāng)阿爾茨海默病動(dòng)物模型中星形膠質(zhì)細(xì)胞中 RTP801 水平降低時(shí)，這些大腦網(wǎng)絡(luò)的超連通性也會(huì)降低。因此，RTP801 表達(dá)的正常化有助于恢復(fù)與健康個(gè)體相似的腦網(wǎng)絡(luò)連通性。

在5xFAD小鼠中沉默星形膠質(zhì)細(xì)胞RTP801可改變其功能連接

代謝和神經(jīng)變化

研究小組還發(fā)現(xiàn)，在阿爾茨海默病的動(dòng)物模型中，γ-氨基丁酸（GABA，一種抑制大腦興奮性必不可少的神經(jīng)遞質(zhì)）的水平降低了。然而，當(dāng) RTP801 蛋白在星形膠質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)被沉默時(shí)，這種情況可以部分逆轉(zhuǎn)。這些代謝變化與海馬中特定類型的合成 GABA 的 PV+ 中間神經(jīng)元的喪失有關(guān)。

Chicote 指出：“因此，沉默 RTP801 蛋白可能有助于逆轉(zhuǎn)海馬中 PV+ 中間神經(jīng)元的一些損傷，這可能有助于恢復(fù)足夠的 GABA 產(chǎn)生并改善大腦功能。”

該研究還表明，在某些模型中觀察到的異常腦網(wǎng)絡(luò)連接-超連接或腦網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)增加-可以用海馬 PV+ 神經(jīng)元中 RTP801 蛋白的毒性來(lái)解釋，而 PV+ 神經(jīng)元是 GABA 的主要產(chǎn)生者。“ RTP801 的減少部分恢復(fù)了這些神經(jīng)元，并提高了 GABA 水平，”研究人員說(shuō)。

該團(tuán)隊(duì)計(jì)劃擴(kuò)大研究范圍，以加強(qiáng)體外研究結(jié)果，并驗(yàn)證 RTP801 蛋白沉默在未來(lái)治療阿爾茨海默病的策略中的使用。

創(chuàng)立于1450年的西班牙巴塞羅那大學(xué)

參考文獻(xiàn)

Source：University of Barcelona

New discovery on factors related to Alzheimer’s disease progression

References：

[1].Chicote-González A, Solana-Balaguer J, Garcia-Segura P, et al. Astrocytes, via RTP801, contribute to cognitive decline by disrupting GABAergic-regulated connectivity and driving neuroinflammation in an Alzheimer's disease mouse model. Alzheimer's Dement. 2025; 21:e70051. https://doi.org/10.1002/alz.70051

[2]. Pérez-Sisqués, L., Sancho-Balsells, A., Solana-Balaguer, J. et al. RTP801/REDD1 contributes to neuroinflammation severity and memory impairments in Alzheimer’s disease. Cell Death Dis 12, 616 (2021). https://doi.org/10.1038/s41419-021-03899-y

       原文標(biāo)題 : 阿爾茨海默病進(jìn)展相關(guān)因素的新發(fā)現(xiàn)