2024年，吉利德堪稱水逆王者。

重金收購(gòu)的Trodelvy，在非小細(xì)胞肺癌和尿路上皮癌的三期臨床試驗(yàn)中接連失利，并撤回尿路上皮癌適應(yīng)癥的加速批準(zhǔn)，一度被貼上“水逆”標(biāo)簽。

戲劇性的是，在2025年，這款Trop2 ADC卻在三陰性乳腺癌（TNBC）領(lǐng)域接連取勝：

2025年4月21日，Trodelvy聯(lián)合K藥一線治療轉(zhuǎn)移性TNBC的ASCENT-04試驗(yàn)成功；5月23日，單藥一線治療PD-L1陰性TNBC的ASCENT-03試驗(yàn)再傳捷報(bào)。

這兩項(xiàng)關(guān)鍵3期臨床的勝利，有可能讓Trodelvy成為一線mTNBC所有患者的骨干療法，鞏固其在首發(fā)適應(yīng)癥三陰乳腺癌的優(yōu)勢(shì)，更讓吉利德的腫瘤管線重燃希望。

但這并非終點(diǎn)。在ADC賽道“內(nèi)卷”加劇的當(dāng)下，Trodelvy既要面對(duì)同靶點(diǎn)競(jìng)品的圍剿，又要警惕HER2 ADC的“跨界打擊”。

更緊迫的是，吉利德必須盡快突破乳腺癌的“舒適區(qū)”。Trodelvy在肺癌領(lǐng)域的失利陰影尚未消散，而小細(xì)胞肺癌、子宮內(nèi)膜癌等新戰(zhàn)場(chǎng)的開(kāi)拓能否成功，將決定其能否真正走出水逆。

當(dāng)然，這不只決定Trodelvy處境，可能決定了Trop2 ADC的命運(yùn)。

/ 01 / 一線突破

三陰性乳腺癌因缺乏治療靶點(diǎn)、預(yù)后極差，號(hào)稱“乳腺癌之王”，給年輕女性的健康造成極大威脅。過(guò)去20年，化療始終是標(biāo)準(zhǔn)療法，但中位生存期僅1-2年。

Trodelvy的崛起，始于2021年ASCENT試驗(yàn)中二線治療的突破，而2025年的兩項(xiàng)三期臨床勝利，則將其推向了更前線的戰(zhàn)場(chǎng)。

4月21日，吉利德宣布，Trodelvy+K藥聯(lián)合一線治療轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌的ASCENT-04試驗(yàn)獲得成功。

該研究針對(duì)既往未接受過(guò)治療的PD-L1高表達(dá)（CPS≥10）不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（mTNBC）患者，結(jié)果顯示，相較于K藥聯(lián)合化療，Trodelvy+K藥的方案在無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）方面展現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床意義的顯著改善，OS作為關(guān)鍵次要終點(diǎn)其數(shù)據(jù)尚未成熟，但呈現(xiàn)早期積極趨勢(shì)。

安全性方面，聯(lián)合療法未出現(xiàn)新的安全信號(hào)，與單藥已知特性一致，具體數(shù)據(jù)將在即將舉行的ASCO會(huì)議上披露。

這也是mTNBC首個(gè)達(dá)到PFS終點(diǎn)的PD-1+Trop2 ADC聯(lián)合治療的三期臨床試驗(yàn)。

5月23日，吉利德再次宣布，Trodelvy單藥一線治療PD-L1陰性TNBC的ASCENT-03試驗(yàn)成功，與化療相比，在不適合PD-1/PD-1的mTNBC患者中，經(jīng)過(guò)Trodelvy治療的患者PFS具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善。安全性方面也與之前的試驗(yàn)表現(xiàn)相同。

傳統(tǒng)化療一直是mTNBC早期治療的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理，但是化療的效果亟待改善，并且吉利德表示，在mTNBC中，大約50%的患者沒(méi)有接受超過(guò)1線的治療，這表明需要額外的有效早線治療選擇。

吉利德首席醫(yī)療官Dietmar Berger表示：“與化療相比，ASCENT-03結(jié)果代表了20多年來(lái)這一患者群體的首次臨床上有意義的進(jìn)步。通過(guò)更早地解決這種侵襲性和難以治療的疾病，我們有可能改善轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者面臨的高未滿足需求的治療方案。”

更重要的是，這兩項(xiàng)關(guān)鍵三期臨床的成功，使Trodelvy有望覆蓋所有一線TNBC患者，成為新的“骨干療法”。

2024年，Trodelvy的銷(xiāo)售額為13.15億美元，若成功拓展至一線三陰乳腺癌，對(duì)吉利德顯然是一大步�；ㄆ旆治鰩熒踔令A(yù)測(cè)，2030年Trodelvy的峰值銷(xiāo)售額或達(dá)32億美元。

/ 02 / TNBC攻防戰(zhàn)

2025年一季度，Trodelvy的銷(xiāo)售額出現(xiàn)了下滑，盡管吉利德表示這是庫(kù)存調(diào)整所導(dǎo)致的，但市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的壓力不言而喻。能否借臨床勝利保持增勢(shì)，將是吉利德的下一個(gè)考驗(yàn)。

畢竟，TROP2這個(gè)靶點(diǎn)在乳腺癌中的前景并不是十分明朗，不僅要面對(duì)同靶點(diǎn)藥物的競(jìng)爭(zhēng)，還要擔(dān)心HER2 ADC的“背刺”，后來(lái)者的超車(chē)。即使是在Trodelvy已經(jīng)建立先發(fā)優(yōu)勢(shì)的TNBC領(lǐng)域，HER2 ADC、后來(lái)者的攻勢(shì)已箭在弦上。

首先是雙抗藥物的進(jìn)擊。康方生物的PD-1/VEGF雙抗AK112，普米斯/BioNTech的PD-L1/VEGF雙抗PM8002以及康寧杰瑞的PD-1/CTLA-4雙抗KN046，也正在加速探索TNBC適應(yīng)癥，AK112、PM8002已在2期試驗(yàn)中展現(xiàn)出對(duì)PD-L1高/低表達(dá)TNBC的強(qiáng)勢(shì)療效，并啟動(dòng)三期臨床。

在去年底召開(kāi)的圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)(SABCS)會(huì)上，AK112、PM8002更新了其一線治療三陰乳腺癌的數(shù)據(jù)，前者的mPFS為9.3個(gè)月，后者為13.5個(gè)月。由于研發(fā)進(jìn)度更快，PM8002已經(jīng)讀出部分OS數(shù)據(jù)，12個(gè)月和15個(gè)月的OS率分別為80.8%和78.1%。

如果能夠延續(xù)這樣的臨床表現(xiàn)，雙抗無(wú)疑將為T(mén)NBC患者帶來(lái)新的選擇。除此之外，BioNtech還在全速推進(jìn)PD-L1/VEGF+ADC策略，這無(wú)疑也會(huì)對(duì)吉利德的PD-1+TROP-2 ADC聯(lián)用造成沖擊。

其次是HER2 ADC的“背刺”。雖然TNBC不適用于傳統(tǒng)HER2靶向藥，但有著旁觀者效應(yīng)的HER2 ADC，能對(duì)其中占比約30%的HER2低表達(dá)TNBC患者發(fā)揮作用。

DS-8201率先在HER2低表達(dá)中取得突破。在一項(xiàng)3期臨床DESTINY-Breast04中，納入既往接受過(guò)1-2線化療的低表達(dá)HER2的不可切除性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，結(jié)果表明相比化療組，DS-8201組ORR達(dá)50%，接受化療的患者僅為16%，PFS更是增長(zhǎng)了近3倍，OS也獲益翻倍。

盡管該研究樣本數(shù)有限，但慮到目前TNBC治療選擇的有限性，以及DS-8201在低水平表達(dá)HER2的TNBC患者中的顯著療效，這也為T(mén)NBC提供了新方向。

作為首發(fā)陣地，吉利德圍繞三陰乳腺癌進(jìn)行了全方位布局，除了前述的兩項(xiàng)3期臨床，還在開(kāi)展PD-1+Trop2 ADC用于三陰乳腺癌術(shù)后輔助治療的3期臨床試驗(yàn)。

除此之外，吉利德表示，正在對(duì)Trodelvy開(kāi)展的一系列Trop-2高表達(dá)的腫瘤3期試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估，包括單藥及與K藥的聯(lián)用，涉及TNBC和HR+/HER2-乳腺癌的早期治療。

但是，在強(qiáng)手林立的世界，真正的護(hù)城河不在于數(shù)量，而是臨床數(shù)據(jù)的深度，能否在OS/PFS最終分析中保持優(yōu)勢(shì)，并證明其在真實(shí)世界中的成本效益，將決定Trodelvy的長(zhǎng)期競(jìng)爭(zhēng)力。

/ 03 / 不能止于乳腺癌

作為自己重金收購(gòu)而來(lái)的ADC，吉利德沒(méi)有理由、也不能放棄對(duì)它的潛力挖掘。

換句話說(shuō)，Trodelvy不能止于乳腺癌，倘若能在肺癌領(lǐng)域取得突破，必將開(kāi)拓更大的市場(chǎng)。只不過(guò)，在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）領(lǐng)域，Trodelvy已經(jīng)有了一次重大失利。

2024年1月22日，名為EVOKE-01的研究沒(méi)有達(dá)到OS的主要終點(diǎn)。在與對(duì)照組化療相比，Trodelvy并未為晚期NSCLC患者帶來(lái)OS改善，這也導(dǎo)致市場(chǎng)對(duì)Trodelvy預(yù)期的走低。

目前其進(jìn)度大為落后對(duì)手，科倫博泰的SKB264已經(jīng)獲批用于三線EGFR突變NSCLC，成功突圍肺癌；第一三共的Dato-DXd也在失敗之后，從廣泛探索到“錨定”EGFR突變的NSCLC，并重新提交了新的上市申請(qǐng)，也獲得了FDA的突破性療法認(rèn)定。

對(duì)于Trodelvy來(lái)說(shuō)，EVOKE-01研究也并非一無(wú)所獲。通過(guò)該研究，吉利德發(fā)現(xiàn)患者此前接受PD-(L)1抑制劑治療時(shí)的應(yīng)答狀態(tài)，會(huì)對(duì)Trodelvy治療效果產(chǎn)生影響。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，對(duì)于PD-(L)1抑制劑無(wú)應(yīng)答的患者，相比經(jīng)過(guò)PD-(L)1抑制劑治療達(dá)成完全緩解或部分緩解的患者，或許能夠在Trodelvy的治療中獲益更多。

這也為T(mén)ROP2 ADC在肺癌領(lǐng)域的應(yīng)用提供了新的思路和方向。

默沙東則在開(kāi)展Trodelvy聯(lián)合K藥對(duì)比K藥單藥一線治療PD-L1≥50%的NSCLC患者的3期臨床。此前，聯(lián)合治療組在治療PD-L1高表達(dá)患者的ORR達(dá)到69%，疾病控制率達(dá)到86%。

Trodelvy能否在細(xì)分人群中扳回一城，仍是未知數(shù)。

與此同時(shí)，吉利德也在推進(jìn)Trodelvy在肺癌領(lǐng)域的其他研究。2024年國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)世界肺癌大會(huì)上，吉利德公布了2期臨床試驗(yàn)TROPiCS-03中廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）隊(duì)列的結(jié)果。

結(jié)果顯示，43例小細(xì)胞肺癌患者，均為一線化療聯(lián)合免疫治療耐藥，該臨床經(jīng)確認(rèn)的緩解率為41.9%，即43例患者中有18例達(dá)到PR，mPFS為4.4個(gè)月，中位OS為13.6個(gè)月。

2024年底，F(xiàn)DA授予Trodelvy突破性療法認(rèn)定，用于治療接受鉑類(lèi)化療后疾病進(jìn)展的ES-SCLC患者；今年2月份，Trodelvy已經(jīng)登記了二線小細(xì)胞肺癌3期臨床。

小細(xì)胞肺癌約占肺癌病例的15%，其中約70%的患者在確診時(shí)處于廣泛期。對(duì)于ES-SCLC患者來(lái)說(shuō)，當(dāng)疾病對(duì)當(dāng)前一線標(biāo)準(zhǔn)治療（鉑類(lèi)化療或免疫療法）無(wú)應(yīng)答時(shí)，預(yù)后通常較差且治療選擇有限。

這意味著，若最終臨床成功，吉利德無(wú)疑會(huì)開(kāi)辟一片新市場(chǎng)，也能讓市場(chǎng)重拾對(duì)Trodelvy的預(yù)期。

/ 04 / 總結(jié)

肺癌領(lǐng)域足夠?qū)拸V，但也已經(jīng)足夠內(nèi)卷。去年7月，吉利德還啟動(dòng)了Trodelvy在子宮內(nèi)膜癌患者中的三期臨床，此外，其在胃癌、膀胱癌的早期探索也在進(jìn)行中，只不過(guò)前路漫漫。

總體來(lái)看，Trodelvy的三陰乳腺癌連續(xù)勝利，為吉利德贏得了喘息之機(jī)，但遠(yuǎn)非終局。在ADC賽道，既有DS-8201這樣的超級(jí)明星，也有SKB264等本土黑馬。若不能盡快在肺癌、婦科腫瘤等領(lǐng)域復(fù)制成功，Trodelvy恐難逃被替代的宿命。

這就是ADC江湖的生存法則，不進(jìn)則退。

       原文標(biāo)題 : 吉利德走出水逆？