一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，通過 PERK 抑制劑可以增強(qiáng)大腦類淋巴系統(tǒng)的功能，促進(jìn)小鼠腦內(nèi) β-淀粉樣蛋白和 tau 蛋白毒素的清除，并顯著改善其認(rèn)知功能。

哥倫比亞大學(xué)歐文醫(yī)學(xué)中心

6月3日

哥倫比亞大學(xué)歐文醫(yī)學(xué)中心（Columbia University Irving Medical Center，CUIMC）領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，增強(qiáng)大腦類淋巴系統(tǒng)（Glymphatic system，一種自體清潔機(jī)制）的功能，可促進(jìn)小鼠腦內(nèi) β-淀粉樣蛋白和 tau 蛋白毒素的清除，并顯著改善其認(rèn)知功能。研究還發(fā)現(xiàn)，大腦清潔系統(tǒng)可以通過一種名為蛋白激酶 R 樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（PERK）抑制劑的藥物來增強(qiáng)，這種藥物已經(jīng)在癌癥的臨床試驗(yàn)中，并表明這些藥物可能對(duì)阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病也有益。研究結(jié)果近日發(fā)表在《神經(jīng)元》（Neuron）雜志上。

研究于2025年5月21日發(fā)表在《Neuron》（最新影響因子：14.7）雜志上

“類淋巴系統(tǒng)（常被稱為大腦的‘洗碗機(jī)’）十年前才被發(fā)現(xiàn)，并引起了許多科學(xué)家的注意，”領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的哥倫比亞大學(xué)歐文醫(yī)學(xué)中心麻醉學(xué)副教授楊光博士說。

大腦清潔和阿爾茨海默病

阿爾茨海默病與薄弱的類淋巴系統(tǒng)有關(guān)，所以楊光教授和她的團(tuán)隊(duì)想看看這兩者之間是如何聯(lián)系的，這些信息可以產(chǎn)生治療或預(yù)防這種疾病的新方法。

研究人員通過向小鼠的腦脊液中注入示蹤劑，并使用高分辨率顯微鏡在類淋巴系統(tǒng)中捕捉示蹤劑的延時(shí)圖像，從而測(cè)量了大腦清潔周期的表現(xiàn)。

在患有阿爾茨海默病的小鼠身上，研究小組發(fā)現(xiàn)，由于幫助大腦排出代謝廢物的通道錯(cuò)位，清潔系統(tǒng)變得遲緩。

清潔大腦。 一種綠色示蹤劑流經(jīng)大腦的類淋巴系統(tǒng)，該系統(tǒng)沿大腦血管（紅色標(biāo)注）的外緣輸送代謝廢物

“看起來這些細(xì)胞有足夠的 AQP4 通道，但它們不在細(xì)胞中正確的位置，”楊光教授說。

正常情況下，這些通道位于星形膠質(zhì)細(xì)胞的足突末端，星形膠質(zhì)細(xì)胞控制著類淋巴系統(tǒng)。但在小鼠和患有阿爾茨海默病的人身上，研究人員發(fā)現(xiàn)，這些通道分布在星形膠質(zhì)細(xì)胞周圍，阻礙了廢物從細(xì)胞中清除。

研究小組發(fā)現(xiàn)，由于一種名為 PERK 的蛋白質(zhì)過度活化，這些通道在小鼠體內(nèi)出現(xiàn)了錯(cuò)位。研究人員通過敲除 PERK 基因或使用 PERK 抑制劑藥物治療，使 AQP4 通道恢復(fù)至正常位置，顯著增強(qiáng) β-淀粉樣蛋白和 tau 蛋白清除，并改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的認(rèn)知功能。

睡眠的作用

楊光教授指出，類淋巴系統(tǒng)與阿爾茨海默病之間的關(guān)聯(lián)仍需深入探索，這可能催生全新治療策略。“目前僅是研究起點(diǎn)。我們已知 PERK 對(duì)通道定位至關(guān)重要，但具體調(diào)控機(jī)制尚待闡明。”

睡眠也可以幫助類淋巴系統(tǒng)清潔大腦。一些研究表明，類淋巴系統(tǒng)在睡眠時(shí)最活躍，而阿爾茨海默病已知與睡眠障礙有關(guān)。

“我們正在尋找 PERK 活性是否與睡眠有關(guān)，這或能揭示睡眠不足加劇阿爾茨海默病病理的機(jī)制，”楊光教授補(bǔ)充說，“類淋巴系統(tǒng)功能障礙可能是所有神經(jīng)退行性疾病的共同病理通路，因此我們的研究結(jié)果或可推廣至其他相關(guān)疾病。”

創(chuàng)立于1767年的哥倫比亞大學(xué)歐文醫(yī)學(xué)中心

參考文獻(xiàn)

Source：Columbia University Irving Medical Center

Upgrading brain’s “dishwasher” may help clear Alzheimer's toxins

Reference：

Kai Chen et al, Selective removal of astrocytic PERK protects against glymphatic impairment and decreases toxic aggregation of β-amyloid and tau, Neuron (2025). DOI: 10.1016/j.neuron.2025.04.027

       原文標(biāo)題 : 增強(qiáng)大腦類淋巴系統(tǒng)功能有助于清除阿爾茨海默病相關(guān)毒素