研究人員發(fā)現(xiàn)了新的線索,可以解釋阿爾茨海默病是如何在人腦中傳播的。

《SciTechDaily》官網(wǎng)6月17日消息

凱斯西儲大學(xué)(Case Western Reserve University,CWRU)的研究人員研究了朊病毒(一種導(dǎo)致致命絕癥的錯誤折疊蛋白質(zhì)),他們首次發(fā)現(xiàn)了人腦中負(fù)責(zé)復(fù)制的朊病毒的表面特征。

這項研究的最終目標(biāo)是幫助設(shè)計一種阻止人類朊病毒疾病的策略,并最終將新的方法應(yīng)用于治療阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病。

科學(xué)家們尚未發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病的確切病因,但基本上同意蛋白質(zhì)問題在其出現(xiàn)和發(fā)展中發(fā)揮了作用。阿爾茨海默病折磨著超過600萬美國人,阿爾茨海默病協(xié)會估計,今年他們的治療費(fèi)用預(yù)計將達(dá)到3,550億美元。

研究是在病理學(xué)系的薩法爾實(shí)驗室、凱斯西儲大學(xué)醫(yī)學(xué)院的蛋白質(zhì)組學(xué)和生物信息學(xué)中心以及紐約布魯克海文實(shí)驗室的凱斯西儲同步加速器生物科學(xué)中心完成的。凱斯西儲醫(yī)學(xué)院(Case Western Reserve School of Medicine)病理、神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)科學(xué)教授Jiri Safar領(lǐng)導(dǎo)了這項工作�！豆�共科學(xué)圖書館:病原體》(PLOS Pathogens)近日發(fā)表了這篇題為《結(jié)構(gòu)獨(dú)特的外部結(jié)構(gòu)域驅(qū)動人類主要朊病毒的復(fù)制》(Structurally distinct external solvent-exposed domains drive replication of major human prions)的報告。

研究于2021年6月17日發(fā)表在《PLOS Pathogens》(最新影響因子:6．218)雜志上

朊病毒(Prions)最早是在20世紀(jì)80年代末被發(fā)現(xiàn)的,作為一種含蛋白質(zhì)的生物制劑,可以在沒有核酸的情況下在活細(xì)胞中自我復(fù)制。醫(yī)學(xué)傳播的人類朊病毒疾病以及牛海綿狀腦病(BSE,“瘋牛病”)朊病毒的動物傳播對公共衛(wèi)生的影響極大地加速了自我復(fù)制蛋白質(zhì)新科學(xué)概念的發(fā)展。

人類的朊病毒可以與大腦中鄰近的正常蛋白質(zhì)結(jié)合,并造成微小的孔。本質(zhì)上,它們將大腦變成海綿狀結(jié)構(gòu),并導(dǎo)致失智和死亡。這些發(fā)現(xiàn)引發(fā)了關(guān)于類朊病毒機(jī)制是否與人類其他神經(jīng)退行性疾病的起源和傳播有關(guān)的持續(xù)科學(xué)辯論。

Safar說:“人類朊病毒疾病是最具異質(zhì)性的神經(jīng)退行性疾病,而且越來越多的研究表明,它們是由不同的人類朊病毒株引起的。然而,人類朊病毒的結(jié)構(gòu)研究落后于嚙齒動物實(shí)驗室朊病毒的最新進(jìn)展,部分原因是它們復(fù)雜的分子特征和令人望而卻步的生物安全要求,而這些是研究疾病所必需的,而疾病總是致命的,而且沒有治療方法�！�

研究人員開發(fā)了一種新的研究人類朊病毒的三步法:

人類大腦衍生的朊病毒首次暴露于高強(qiáng)度同步X射線束中。這種光束產(chǎn)生了羥基自由基,通過短時間的光爆發(fā),選擇性地、漸進(jìn)地改變了朊病毒的表面化學(xué)成分。這種光源的獨(dú)特特性包括其巨大的強(qiáng)度,它比從太陽到地球的光要亮數(shù)百萬倍。

用抗朊病毒抗體監(jiān)測短脈沖光對朊病毒的快速化學(xué)修飾�？贵w可以識別朊病毒的表面特征,而質(zhì)譜可以識別朊病毒特異性的具體位置,基于菌株的差異,提供了對朊病毒缺陷更精確的描述。

然后讓發(fā)光的朊病毒在試管中復(fù)制。隨著同步加速器對朊病毒的修飾,它們的復(fù)制活性逐漸喪失,這有助于識別負(fù)責(zé)朊病毒在大腦中復(fù)制和傳播的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)元素。

醫(yī)學(xué)院負(fù)責(zé)研究的副院長、這項研究的共同研究者M(jìn)ark Chance說:“這項工作是識別反映不同診斷和攻擊性的朊病毒之間差異的結(jié)構(gòu)重要性位點(diǎn)的關(guān)鍵第一步。因此,我們現(xiàn)在可以設(shè)想設(shè)計小分子與這些成核和復(fù)制位點(diǎn)結(jié)合,并阻止人類朊病毒疾病在患者中的進(jìn)展�！�

Chance說,這種結(jié)構(gòu)方法還提供了一個模板,用于如何識別其他疾病(如阿爾茨海默病)中錯誤折疊蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)重要位點(diǎn),這涉及蛋白質(zhì)以與朊病毒類似的方式在細(xì)胞間傳播。

參考文獻(xiàn)

Source:Case Western Reserve University

Unraveling the Origin of Alzheimer’s Disease – How the Disease Spreads in Human Brains

Reference:

Structurally distinct external solvent-exposed domains drive replication of major human prions

Mohammad Khursheed Siddiqi,Chae Kim,Tracy Haldiman,Miroslava Kacirova,Benlian Wang,Jen Bohon,Mark R． Chance,Janna Kiselar,Jiri G． Safar

Published: June 17, 2021

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