120萬元！

近日，一張業(yè)內(nèi)流傳的復星凱特阿基侖賽注射液的藥品銷售訂單，終結了此前大家對中國首款CAR－T價格的猜測。6月29日，據(jù)《經(jīng)濟觀察網(wǎng)》報道，復星凱特就定價回應稱，CAR－T產(chǎn)品定價將根據(jù)價值、療效、成本等各項因素綜合考量制定，目前定價方案尚未最終確定，正在進行多方溝通，希望可以惠及更多中國患者。

6月23日，隨著阿基侖賽注射液的上市注冊審批狀態(tài)更新為“藥品批準證明文件待領取”，中國近些年持續(xù)火熱的細胞治療領域終于迎來了一個重磅里程碑。但作為第一個“上岸”的CAR－T選手，等待著阿基侖賽注射液所有者復星凱特的前路并非坦途。

其中，如何確定合適的價格就是第一道關，而這也是所有CAR－T產(chǎn)品的共同難題。對于CAR－T企業(yè)而言，每逢被問到“產(chǎn)品定價”或“商業(yè)化問題”時都可謂靈魂一擊，也是最讓他們犯愁的一件事。

事實上，CAR－T的天價來源其成本和治療。由于具有高度個性化性質，加上管理潛在不良事件， CAR－T細胞療法的制造及治療方案相對昂貴。根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，在美國，就目前獲批準的CAR－T細胞療法而言，平均治療成本總額約為150萬美元，而CAR－T細胞療法的直接成本約為每名患者每次治療40萬美元。

而在后面，產(chǎn)品落地亦是關鍵問題，包括產(chǎn)品制備、生產(chǎn)、運輸?shù)阶詈蟮呐R床應用和干預，前路都仍布滿荊棘。據(jù)媒體報道，事實上，在復星凱特提交產(chǎn)品上市之前，藥審部門就已在討論CAR－T細胞規(guī)范生產(chǎn)和質量控制標準問題。

盡管困難重重，但得益于其療效（緩解率可高達90％以上）和無耐藥性，自2012年CAR－T 研發(fā)萌芽開始時，行業(yè)里對CAR－T的熱情在這近十年時間里就未曾冷卻過。與此同時，相比傳統(tǒng)藥物的研發(fā)時間，CAR－T的臨床時間短，往往Ⅱ期就可以申報上市，以及只需很小的樣本量就可以明顯判斷效果，也成為了其吸引無數(shù)制藥人投身其中的魅力。

科濟藥業(yè)招股書顯示，按銷售價值計，全球CAR－T市場規(guī)模已從2017年的0．1億美元增長到2019年的7億美元，預計全球CAR－T細胞療法市場的銷售價值達至2024年的66億美元，2019年至2024年的復合年增長率為55．0％。

如今，美國FDA已經(jīng)批準了5款CAR－T產(chǎn)品。而有研究顯示，截至2020年6月30日，中美兩國注冊的CAR－T臨床實驗項目已為兩三百項，位居全球前二。而在這些臨床中，最熱門的靶點當屬CD19，也是此次獲批的阿基侖賽注射液所針對的靶點。

《經(jīng)濟觀察網(wǎng)》援引財經(jīng)雜志的報道稱，基于細胞治療的特殊性，藥監(jiān)局的態(tài)度一直都很謹慎。針對現(xiàn)在CAR－T最熱門的CD19靶點，考慮到市場競爭，三家左右的產(chǎn)品獲批是相對合適的狀態(tài)。這對于中國現(xiàn)有的超過20多家布局CAR－T療法的企業(yè)而言，無疑意味著競爭將更加激烈，如何去差異化競爭，搶占一片生存之地是這些企業(yè)不得不面對的問題。

此外，面對高居不下的價格，有投資人表示諾華和吉利德的產(chǎn)品銷售并沒有很理想，而后續(xù)三個產(chǎn)品上市時間還比較短，尚未能判斷。中國藥科大學研究生院常務副院長丁錦希也在某活動上曾提到，如果中國的CAR－T能定價五六十萬元，通過醫(yī)保談判降到三四十萬元，那還是有機會的。那么對于這些企業(yè)來說，該從何著手去降價呢？

十年黃金時代，CAR－T市場硝煙四起

2012年，年僅6歲的Emily Whitehead成為全球第一個接受實驗性細胞療法的兒童，彼時，她身患急性淋巴細胞白血病，已無藥可治。在接受細胞療法治療后，Emily“奇跡般”健康生活至今。而她所接受的細胞療法，便是日后成為全球第一款CAR－T產(chǎn)品的Kymriah。

一時間，消息鼓舞了整個CAR－T行業(yè)。2013年，CAR－T更是榮登《科學》雜志全球十大科技創(chuàng)新之首。

CAR－T全稱為嵌合抗原受體T細胞療法，顧名思義，其就是通過基因工程，將從人體內(nèi)取出的T細胞先激活，后裝上一個名為CAR的GPS定位系統(tǒng)，隨后進行體外擴增，將單兵直接變成擁有幾億個士兵的軍隊，這也是一個患者普遍需要的“戰(zhàn)斗力量”。

最后將這支細胞軍隊輸送回人體內(nèi)，由它們隨時準備精準地攻擊癌細胞，并將這些癌細胞殺死。但有時候，當這支軍隊反應過激時，也會帶來嚴重的不良反應，其中，細胞因子釋放綜合征最為常見。

因此，在整個生產(chǎn)制備過程中，如何激活T細胞、安裝CAR和減少不良反應便成了各家企業(yè)打造技術壁壘的關鍵。有報告顯示，即便在當下較為成熟的血液瘤領域，CAR－T的制備仍存在著不低的技術制備失敗率。對于大B細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病等多種血液腫瘤，其制備的失敗率在10％左右。

而在2017年諾華靶向CD19的CAR－T產(chǎn)品Kymriah上市后，各家企業(yè)的產(chǎn)品也開始圍繞著如何減輕不良反應、增強有效性、保證安全性等進行一系列的迭代。

從第二代加入自殺開關，控制腫瘤微環(huán)境中T細胞濃度，防止CAR－T持續(xù)作用下產(chǎn)生細胞因子釋放綜合征到第三代的加強特異性，提高對腫瘤的識別度，再到第四代研制通用型CAR－T以批量生產(chǎn)，在這近十年的時間里，伴隨著CAR－T產(chǎn)品質量不斷提升，行業(yè)格局也在這段時間迎來了新變化。

2014年到2015年，輝瑞、強生、阿斯利康、新基等制藥巨頭紛紛通過與CAR－T企業(yè)達成合作協(xié)議進場，而在2017年，諾華的Kymriah和吉利德的Yescarta雙雙獲批，則讓整個行業(yè)迎來了高光時刻。

被注入強心劑后的美國CAR－T市場，研發(fā)熱情持續(xù)至今。有研究顯示，截至2020年6月底，美國注冊的CAR－T臨床試驗項目就達到256項，絕多數(shù)處于臨床Ⅰ期和Ⅱ期。而在這些研究中，CD19無疑是最熱門的靶點，緊隨其后便是BCMA。

目前，美國獲批的五款 CAR－T產(chǎn)品Kymriah、Yescarta、Tecartus、Breyanzi以及Abecma中，前四者都是以 CD19為靶點，最后一款則針對BCMA靶點。

而當美國CAR－T研究項目快速增長的勢頭勢不可擋之時，遠在大洋彼岸的中國，也開始追趕甚至在近些年完成了趕超。

高手過招，CAR－T企業(yè)選擇差異化競爭

2014至2017年的三年間，海外CAR－T的研發(fā)熱度傳到了中國，加之政策和研究者發(fā)起的臨床試驗（IIT）的支持，中國的CAR－T開始冒頭。

科濟藥業(yè)臨床開發(fā)副總裁汪巍在接受媒體采訪時表示，從2017年12月開始，中國的藥監(jiān)局才出臺政策要求細胞治療產(chǎn)品應按照新藥的方式進行申報。而在此之前，中國開展細胞治療研究，幾乎都是IIT研究。

“現(xiàn)在，注冊研究和IIT研究并存，為行業(yè)帶來了一個極好的機遇，盡管IIT研究可能會泥沙俱下，但它的益處在于進行注冊申報之前，允許研究人員開展一些探索性的試驗，能更早獲知產(chǎn)品信息，以便更好地決定產(chǎn)品的研發(fā)方向�！彼�說道。

與此同時，海外CAR－T巨頭也在這段時間紛紛攜手中國本土企業(yè)，尋求在中國進行產(chǎn)品落地。日后登陸美股港股的傳奇生物、科濟藥業(yè)、藥明巨諾、亙喜生物，包括此次中國第一個“上岸”的復星凱特，便都誕生于這段時間。

在這些企業(yè)布局中，與美國一致，CD19和BCMA皆是最熱門的兩大靶點。據(jù)西南證券統(tǒng)計，截至2017年，在中國注冊的121個CAR－T臨床試驗中，就有57個是以CD19為靶點。

此次復星凱特的阿基侖賽注射液獲批后，藥明巨諾同樣靶向CD19的瑞基侖賽注射液的上市申請已獲CDE受理，有望成為國內(nèi)第2款上市的CAR－T療法，主要針對復發(fā)或難治彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）。

不過，近日有媒體報道，藥監(jiān)局的態(tài)度很謹慎，在最熱門的CD19靶點中，三家左右的產(chǎn)品獲批對于市場競爭來說是相對合適的狀態(tài)，這無疑給后來者帶來了更高的要求——在療效和安全性上下功夫的同時，還需快速推進臨床搶先擠進前三。

而在BCMA靶點方面，傳奇生物以BCMA為靶點的CAR－T療法西達基奧侖賽（cilta－cel）走在了最前頭，并獲得了強生首付款 3．5 億美元共同研發(fā)及開拓全球市場。

而通過這次合作，強生也宣布正式進軍CAR－T領域。截至今年4月份，強生旗下公司楊森已完成向FDA滾動遞交CAR－T療法西達基奧侖賽（cilta－cel）的生物制劑許可申請（BLA），用于治療復發(fā)／難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）成人患者。

在其身后，馴鹿醫(yī)療的CT103A和科濟藥業(yè)的CT053則都處于I／II期，皆針對R／R多發(fā)性骨髓瘤。其中，根據(jù)已有的研究，CT103A產(chǎn)品展示出了強有力和快速的療效，并有突出的持久性。而科濟藥業(yè)的CT053則選擇了打出安全性這一枚差異化的棋子。南京師范大學生命科學學院教授郭志剛曾在接受媒體采訪時指出，CAR－T在研發(fā)階段最主要考慮的是安全性。

據(jù)科濟藥業(yè)招股書，其CAR－T候選產(chǎn)品循證新型腫瘤相關抗原，并經(jīng)過精心設計和優(yōu)化，以減少現(xiàn)有CAR－T療法常見的副作用。招股書顯示，在中國或北美接受CT035治療的58名患者中，概無患者發(fā)生3級或以上的細胞因子釋放綜合征（CRS），亦無與治療相關的患者死亡。而百時美施貴寶Abecma的Ⅱ期臨床研究中發(fā)生3級及以上CRS的患者有5位；傳奇生物的西達基奧侖賽最新及更新結果中，則有10％（n＝10）的患者被觀察到了3級或更高的神經(jīng)毒性。

此外，現(xiàn)有的CAR－T產(chǎn)品普遍用于末線治療，但到了這一時期，很多患者往往會因身體狀況極差而很難去做給藥前的化療清淋預處理。這讓不少企業(yè)也開始探索將末線治療推向早線，希望能在早期一針治愈患者，同時減輕治療負擔。汪薇表示：“這很考驗臨床開發(fā)者的智慧�！�

在她看來，必須在對產(chǎn)品的療效和安全性有了基本認識之后，才能決定是否適合往前去推，需要做好獲益風險評估，觀察患者的耐受性。除此之外，企業(yè)還可能會被要求做一個對照性研究，但如若想好主要療效終點、對照組怎么選，往前推不會是大問題。據(jù)悉，科濟藥業(yè)的CT053就計劃在明年開展全球多中心的早線治療臨床試驗。

目前，除了靶點競爭激烈之外，所有獲批的CAR－T產(chǎn)品皆針對血液瘤，競爭同樣不小。此時，不少企業(yè)也開始動了研發(fā)針對“實體瘤”CAR－T的念頭，試圖開拓出一片新的天地。

相對于血液瘤，實體瘤有著更為廣闊的市場。有數(shù)據(jù)顯示，一旦 CAR－T 治療實體瘤在技術上有所突破，即有望斬獲千億美元的實體瘤市場。目前，諾華和吉利德都正在研究實體瘤 CAR－T。而在中國，藥明巨諾和科濟藥業(yè)也在這一領域攻堅。

在科濟藥業(yè)CEO李宗�？磥�，CAR－T治療血液瘤好比攻擊散兵，可以逐個擊破；但實體瘤則更像是黑社會抱團，CAR－T細胞在腫瘤塊中因免疫力受到抑制的腫瘤微環(huán)境而產(chǎn)生的滲透性及持久性有限，想突破并不容易。有業(yè)內(nèi)人士亦表示，由于實體瘤的靶點在正常健康細胞中也會存在，容易造成“脫靶效應”，這導致了CAR－T治療實體瘤至今受限。

而突破，則從靶點開始。2015年，李宗海在全球率先發(fā)現(xiàn)并報道了CLDN18．2和GPC3作為腫瘤相關抗原。從這一年起，科濟藥業(yè)便開始研發(fā)針對實體瘤的CAR－T產(chǎn)品，并將實體瘤作為其下一批研發(fā)管線布局的重點。

而圍繞CAR－T對實體瘤效用有限的難題，科濟藥業(yè)則開發(fā)了新一代CycloCAR和Combo－CAR技術。據(jù)悉，科濟藥業(yè)的CT041是目前全球唯一靶向CLDN18．2的CAR－T候選產(chǎn)品，正處于IND許可的臨床試驗研究階段，用于治療CLDN18．2陽性實體瘤 （如胃癌及胰腺癌）。該產(chǎn)品融合了科濟藥業(yè)設計的升級版CAR構建體等，可以在沒有腫瘤相關靶點的情況下，降低CAR－T的自動激活。

此外，在GPC3靶點上，全球共有2款CAR－T候選產(chǎn)品正在IND臨床開發(fā)中，分別為科濟藥業(yè)的CT011和武田的TAK－102。目前，CT011已取得國家藥監(jiān)局的IND審批許可，成為中國首個針對實體瘤的CAR－T細胞療法的IND審批許可。

治療費用高昂，如何降價？

而在當下中國各家企業(yè)正埋頭研發(fā)之時，走在前頭復星凱特成為了中國首個“吃螃蟹”的企業(yè)，而以其為首，商業(yè)化便成為了當下所有CAR－T產(chǎn)品必須面對的難題。

對于目前的CAR－T企業(yè)來說，除了在毒性管理、治療實體瘤療效等方面進行攻克之外，為了降低價格，不少企業(yè)也在降低成本上也使出了渾身解數(shù)。

一個辦法是在供應鏈上。永泰生物副總裁黃清竹在某次活動上曾指出，對于細胞治療的企業(yè)來說，很多生產(chǎn)制備的關鍵原材料都來源于進口，如果能把用量提上去，那么企業(yè)也就可以跟供應商來談判，達到合作共贏，把成本降下來。還有就是通過自動化智能化的生產(chǎn)來減少成本。

另一個辦法，則是通過科學技術創(chuàng)新來實現(xiàn)，即研發(fā)同種異體通用CAR－T。通用CAR－T的特別之處就在于不需要為患者量身定做，而是從健康的捐贈者那里收集T細胞或干細胞來源的T細胞。其可能提供簡化工程細胞制造，甚至是創(chuàng)建“現(xiàn)貨”產(chǎn)品，促進更快速和更便宜的治療。

從全球來看，目前臨床進展最快的通用CAR－T產(chǎn)品來自于法國Cellectis公司，其開發(fā)了基于TALEN基因編輯技術開發(fā)的同種異體CAR－T技術平臺。而基于該平臺，Cellectis正在開發(fā)四種通用CAR－T療法。

而在這場同種異體通用CAR－T的賽場里，玩家多數(shù)還是海外的公司。近些年，中國也出現(xiàn)了不少CAR－T企業(yè)開始涉及，如亙喜生物、科濟藥業(yè)、邦耀生物、北恒生物、隆耀生物、克睿基因等，有的是專注于此，有的則是自體異體兩不誤。

在國內(nèi)，成立于2017年的亙喜生物在同種異體通用CAR－T上走在了前頭。其斬獲了國內(nèi)首個同種異體CAR－T的臨床批件——去年4月份，亙喜生物GC007g供者來源的靶向CD19 CAR－T產(chǎn)品的臨床試驗申請（IND）獲得NMPA批準，用來治療經(jīng)異基因移植后復發(fā)的B淋巴細胞白血�。˙－ALL）。

今年1月份，亙喜生物在美股上市，市值為8．93億美元。而近期在港股上市的科濟藥業(yè)，也基于自身的同種異體通用CAR－T技術——THANK－uCAR布局了兩個研發(fā)管線，目前均處于臨床前階段。

不過，同種異體CAR－T要做到物美價廉，還有很長的路要走。禮來亞洲基金管理合伙人陳飛在接受媒體采訪時就曾表示，通用型CAR－T沒有那么容易做，其針對同樣一個靶點，效果往往不如自體的CAR－T，這是目前臨床上所能看到的結果。

而考慮完成本之后，產(chǎn)品定價則還涉及對市場的預判。

事實上，在阿基侖賽注射液獲批前，圍繞著如何定價該產(chǎn)品的問題，復星凱特在過去4年間進行過3次市場調(diào)研，也曾做了真實世界研究了解患者的經(jīng)濟負擔和臨床療效。在今年4月份的某場圓桌會議上，復星凱特首席運營官齊淵源就曾公布這一調(diào)研的結論。他表示，在這些年間，患者支付能力并沒有特別大的改變，但醫(yī)生包括醫(yī)院對產(chǎn)品的認可則是逐步提升。

在他看來，由于CAR－T是CtoB的定制化產(chǎn)品，產(chǎn)能便是這個產(chǎn)品最大的瓶頸。“這就好比航空公司賣航班，多大的產(chǎn)能，決定了我們能治療多少患者，再考慮患者支付能力，供應鏈、制備和生產(chǎn)成本問題，這些都決定了產(chǎn)品定價�！彼�說道。

復星醫(yī)藥方面的資料顯示，目前復星凱特近10000平方米的CAR－T產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)基地已在張江創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)基地建成并正式啟用。而據(jù)黃清竹介紹，永泰生物在北京的生產(chǎn)基地，將有望為每年為1萬名患者提供治療。而為了滿足不斷增加的患者需求，永泰生物也計劃在華東地區(qū)提前建設產(chǎn)能。

不過，受制于CAR－T是活細胞藥物，其儲存和運輸速度都有著更高的要求。業(yè)內(nèi)人士認為，未來CAR－T的商業(yè)模式很可能是一中心覆蓋多區(qū)域。

盡管商業(yè)準入路徑上與以往藥品是一致的，但由于CAR－T與傳統(tǒng)藥品形態(tài)和可成批量生產(chǎn)不同，且渠道資源集中在頭部幾家大醫(yī)院，注定了其商業(yè)模式也將會不同于傳統(tǒng)藥企。

科學期刊《Drug Discovery Today》就曾在文章《 Commercialisation of CAR T－cell therapies： business model spectrum．》中指出了CAR－T的五種商業(yè)模式。而參照走在前頭的美國，目前，其形成了星狀模式的商業(yè)模式。在這個模式里，將由一個生產(chǎn)中心提供治療細胞的供應服務，接受 CAR－T 細胞供應的癌癥中心呈則星狀分布在全國范圍內(nèi)。

西南證券曾指出，截至2018年，吉利德便是以單一生產(chǎn)中心的形式向全國18家癌癥治療中心提供CAR－T細胞供應服務。癌癥中心收集患者的自體T細胞，生產(chǎn)廠商提供所有CAR－T細胞，然后冷鏈運送到癌癥中心為病人輸注。

進醫(yī)保，可能嗎？

靴子落地。目前，中國首款CAR－T的價格幾乎確鑿。產(chǎn)品獲批上市后的幾天里，一張流傳出來的藥品售價單透露了阿基侖賽注射液的價格——120萬元。對于這一價格，復星凱特則回應稱目前定價方案尚未最終確定，正在進行多方溝通。

業(yè)內(nèi)普遍認為，CAR－T在中國的定價也會經(jīng)歷像PD－1一樣的“價格戰(zhàn)”�；仡�2018年，進口PD－1在進入中國時也是年治療費用高達三四十萬元。如今隨著四款國產(chǎn)PD－1上市以及全進入醫(yī)保，PD－1的年治療費已經(jīng)降至患者自付部分幾乎不超2萬元。而在此情形下，未參與醫(yī)保談判的進口PD－1也開始費盡心思“改價”，以適應中國市場。因此，當后續(xù)的CAR－T產(chǎn)品陸續(xù)獲批，基于市場競爭，CAR－T降價同樣有可能。

事實上，CAR－T的天價并非只是中國現(xiàn)象。除了外界市場環(huán)境影響價格之外，在海外，美歐等國家則已經(jīng)試圖在支付端采取各種方式降低藥價。據(jù)丁錦希介紹，CAR－T的收費方式主要有兩種，一是按照治療項目來收費，另外則是治療和產(chǎn)品分開，各自收費。目前，美國的收費方式便是前者。

2017年獲批后，Kymriah和Yescarta在美國的定價都高達47．5萬和37．3萬美元。2019年，美國醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務中心（CMS）選擇了批準CAR－T細胞治療納入醫(yī)保。

同年8月，CMS宣布不僅支付CAR－T細胞療法的費用，還支付所有相關服務費用，包括藥物管理、細胞的收集和處理、細胞的回輸，以及門診或者住院治療費用。隨后，英國、蘇格蘭、加拿大和日本，也相繼將Kymriah和／或Yescarta納入醫(yī)保支付范圍。在中國藥科大學研究生院常務副院長丁錦�？磥�，中國按照治療項目去收費已經(jīng)有了先兆。

而對于企業(yè)而言，產(chǎn)品能否納入醫(yī)保也是決定了其能否迅速鋪開中國的CAR－T市場。盡管趕在了窗口期，但復星凱特120萬元的定價如果按照丁錦希的標準來看，已經(jīng)算是無法踏進醫(yī)保談判的大門，但也并非沒有機會�！叭绻�定價到100萬甚至超過，那么基本無緣，醫(yī)保局會讓你過兩年再來。但如果在申報前降到五六十萬元，努力一下可能還可以�！�

他認為，CAR－T企業(yè)應該從三個差異性去談，一是CAR－T是一次性產(chǎn)品，使用頻次可控；二是跟現(xiàn)有的治療方案相比沒有排異和耐藥，盡管可能會出現(xiàn)細胞因子風暴，但后續(xù)控制費用相對較少；三則是CAR－T產(chǎn)品目前都是針對末線治療，患者基數(shù)并不大。

“在跟醫(yī)保局交涉時，可以換一個思路，不談研發(fā)生產(chǎn)成本，而是著重在療效和與現(xiàn)有治療方式的比較，突出治療上的優(yōu)勢�！倍″\希說道。復星凱特首席運營官齊淵源則曾表示過，在產(chǎn)品上市后，會把真實世界證據(jù)放在第一位，從而去獲得藥物經(jīng)濟學的一些相關情況，同時，也會嘗試跟醫(yī)保局溝通。除此之外，也會探索其他創(chuàng)新支付的方式。

本文來源于億歐，原創(chuàng)文章，作者：林怡齡。轉載或合作請點擊轉載說明，違規(guī)轉載法律必究。