-01-前言

RAS-RAF-MEK-ERK（簡稱ERK信號通路）是調控細胞增殖與存活的核心通路，其異常活化與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關。在生理條件下，該通路通過多級反饋調控維持穩(wěn)態(tài)，但在約三分之一的實體瘤中檢測到RAS突變（如KRAS、NRAS），約8%的腫瘤攜帶BRAF突變（如BRAFV600E），導致通路持續(xù)激活并驅動腫瘤惡性轉化。盡管RAF抑制劑（如維莫非尼、達拉非尼）和MEK抑制劑（曲美替尼）已在BRAF突變型黑色素瘤中展現(xiàn)顯著療效，但耐藥問題普遍存在，且RAS突變型腫瘤的靶向治療仍充滿挑戰(zhàn)。

目前，針對該通路的藥物開發(fā)已形成多層次策略：靶向上游RAS的激活機制、抑制中游RAF/MEK/ERK激酶活性，或通過聯(lián)合用藥阻斷反饋激活。新一代RAF/MEK抑制劑、首款ERK抑制劑，以及針對RAS的直接靶向策略陸續(xù)進入臨床試驗，為突破耐藥瓶頸和擴展適應癥帶來新希望。

-02-RAS-RAF-MEK-ERK信號通路

ERK信號通路的核心是一條高度保守的激酶級聯(lián)反應：細胞外生長因子與膜受體結合后，激活RAS蛋白（KRAS、NRAS或HRAS），誘導其從非活性的GDP結合態(tài)轉為活性的GTP結合態(tài)�；罨�的RAS招募RAF激酶至細胞膜并促使其二聚化，繼磷酸化激活MEK，最終由MEK激活ERK激酶。ERK通過磷酸化轉錄因子（如MYC、FOS）和細胞周期調控蛋白，驅動細胞增殖、存活、代謝重編程及轉移。

該通路的病理激活主要源于RAS或BRAF突變（占人類腫瘤的40%以上）。例如，KRAS G12突變（占胰腺癌90%）導致GTP酶活性喪失，BRAFV600E突變（見于黑色素瘤）無需二聚化即可持續(xù)激活。此外，表觀遺傳調控（如NF1基因缺失）或上游受體酪氨酸激酶（RTK）異�；罨�也可能增強通路信號。值得注意的是，RAF抑制劑的“矛盾激活”現(xiàn)象（在野生型BRAF細胞中反上調ERK信號）揭示了通路的復雜調控機制，進一步提示聯(lián)合治療的必要性。

通過系統(tǒng)性解析，研究已明確該通路的雙重角色：生理性的精細調控維持正常組織穩(wěn)態(tài)，而致癌性激活則賦予腫瘤惡性特征。因此，精準選擇抑制節(jié)點、平衡治療效果與毒性成為開發(fā)策略的關鍵。

-03-靶向RAS的藥物開發(fā)

RAS作為信號通路上游的“分子開關”，其直接靶向開發(fā)曾被視為“不可成藥”難題。傳統(tǒng)策略聚焦間接干預：抑制RAS膜定位所需的法尼�；�修飾（如法尼酰轉移酶抑制劑FTIs），但因RAS的“異構體逃逸”（如通過香葉酰修飾旁路激活）而失敗。近年突破集中于兩方面：其一是靶向RAS與鳥苷酸交換因子（如SOS）的相互作用，例如片段化合物通過結合RAS表面的淺凹槽阻斷SOS激活（臨床前階段）；其二是針對特定突變體（如KRAS G12C）的共價抑制劑Sotorasib（AMG510）和Adagrasib（MRTX849），通過“開關口袋”鎖定突變型KRAS的失活構象，已在肺癌中獲批，但胰腺癌等適應癥仍需驗證。

新興策略包括靶向RAS伴侶蛋白PDEδ（調控KRAS亞細胞定位）、干預RAS下游效應通路（如RAF或PI3K雙抑制改善RAS突變型腫瘤反應），以及RNA干擾技術。此外，結構生物學和人工智能驅動的新藥設計（如PROTAC）加速了KRAS G12D/V等難靶突變體的抑制劑開發(fā)。盡管直接靶向RAS仍面臨成藥性挑戰(zhàn)，但KRAS G12C突破性療法的成功，為其他突變亞型提供了信心。

-04-靶向RAF的藥物開發(fā)

基于BRAF突變在黑色素瘤中的高頻性，RAF抑制劑成為最早獲批的ERK通路靶向藥物。維莫非尼和達拉非尼通過選擇性抑制BRAF V600E單體的激酶活性，顯著延長轉移性黑色素瘤患者生存期。然而，兩項重大挑戰(zhàn)限制其應用：一是耐藥機制（如BRAF剪接變異體或CRAF過表達導致二聚體依賴性耐受）；二是“矛盾激活”（抑制BRAF野生型細胞后反激活CRAF和ERK信號），導致皮膚鱗癌等不良反應。新一代RAF抑制劑通過優(yōu)化結合模式，減少對野生型RAF的激活，降低毒性并擴展適應癥。例如，MLN2480通過靶向RAF二聚體界面抑制二聚化依賴性激活，在RAS突變型腫瘤中展現(xiàn)潛力。對信號通路的深入理解也推動聯(lián)合療法的開發(fā)：RAF+MEK抑制劑組合（如達拉非尼+曲美替尼）通過垂直抑制減少耐藥克隆，并降低單藥毒性，已在黑色素瘤中成為標準方案。未來方向包括開發(fā)廣譜RAF二聚體抑制劑，以及聯(lián)合免疫治療（如抗PD-1抗體），以克服腫瘤微環(huán)境介導的適應性耐藥。

-05-靶向MEK的藥物開發(fā)

MEK作為RAF的唯一直接底物，是抑制ERK信號的另一關鍵節(jié)點。首款MEK抑制劑曲美替尼通過選擇性抑制MEK激酶活性，與達拉非尼聯(lián)用顯著提高BRAF突變型黑色素瘤的客觀緩解率（ORR 64% vs 51%）。然而，單藥療效有限，且RAS突變型腫瘤因反饋激活（如RTK介導的ERK再活化）反應較差。研究揭示，MEK抑制劑的臨床療效與其作用機制密切相關：傳統(tǒng)抑制劑（如曲美替尼）僅阻斷MEK磷酸化ERK的能力，而“雙機制”抑制劑（如RO5126766）可同時抑制MEK自身被RAF磷酸化，從而更持久地阻斷信號傳導，在RAS突變型結直腸癌中顯示出優(yōu)效性。臨床開發(fā)中的MEK抑制劑還包括考比替尼（聯(lián)合維莫非尼用于黑色素瘤）、比美替尼（聯(lián)合化療用于卵巢癌）等。關鍵挑戰(zhàn)包括：毒性管理（如視網(wǎng)膜靜脈阻塞、皮膚反應）、耐藥機制（如MEK突變或ERK反饋激活），以及適應癥擴展（如KRAS突變型肺癌）。通過優(yōu)化給藥方案（如間歇給藥）或聯(lián)合下游ERK抑制劑，可能進一步提升療效并減少毒性積累。

-06-靶向ERK的藥物開發(fā)

ERK作為通路的終端激酶，其直接抑制理論上可繞過RAF/MEK的耐藥機制。早期觀點認為ERK抑制劑與MEK抑制劑療效無差異，但臨床實踐揭示其獨特優(yōu)勢：ERK抑制可阻斷MEK抑制劑誘發(fā)的轉錄反饋（如DUSP表達上調），并克服MEK耐藥突變。首款進入臨床的ERK抑制劑SCH772984通過雙重機制（抑制ERK激酶活性及阻斷其核轉位）在RAS/BRAF突變型腫瘤模型中展現(xiàn)強效抗增殖作用。其他候選藥物如GDC-0994和MK-8353也已進入Ⅰ/Ⅱ期試驗。臨床前研究表明，ERK抑制劑與CDK4/6抑制劑（如哌柏西利）在KRAS突變型胰腺癌中具有協(xié)同作用，或與化療聯(lián)用增強細胞殺傷效果。目前挑戰(zhàn)包括：脫靶毒性（ERK廣泛參與生理功能）、激酶選擇性不足導致療效衰減，以及生物標志物缺失。通過結構優(yōu)化（如變構抑制劑）或聯(lián)合用藥（如ERK+PI3K雙靶點），可能加速ERK抑制劑向臨床轉化。

-07-小結

RAS-ERK信號通路的靶向治療已從“不可成藥”走向臨床現(xiàn)實，但在療效持久性、適應癥擴展及毒性管理上仍需突破。BRAF抑制劑和MEK抑制劑的成功驗證了信號節(jié)點特異性靶向的可行性，而KRAS G12C抑制劑的獲批標志直接靶向RAS的里程碑。RAS-ERK信號通路靶向治療的未來方向包括：開發(fā)泛RAS/RAF抑制劑、克服二聚化介導的耐藥機制、探索與免疫治療或表觀遺傳藥物的聯(lián)合策略，以及基于腫瘤分子分型的精準用藥。隨著新一代抑制劑與創(chuàng)新療法的涌現(xiàn)，RAS-ERK通路靶向治療有望為更多癌癥患者帶來長生存獲益。

參考文獻：

TargetingRAS-ERK signalling in cancer: promises and challenges. Nat Rev Drug Discov.2014Dec;13(12):928-42

       原文標題 : 靶向RAS–ERK信號通路的癌癥治療