在開創(chuàng)了Bcl-2抑制劑新時代，全球銷售額超過20億美金之后，維奈克拉摔了一跤。

6月16日，羅氏/艾伯維宣布，BCL-2抑制劑維奈克拉在一項三期臨床試驗（VERONA）中未能改善骨髓增生異常綜合征（HR-MDS）患者的總生存期（OS）。

這也正式宣告，維奈克拉拓展適應癥以失敗告終。

在BCl-2抑制劑這條賽道上，維納克拉是全球范圍內(nèi)唯一獲批上市的藥物，用于治療CLL、SLL、AML。這次的失敗，對維奈克拉來說，是一個實質(zhì)性的重創(chuàng)。不僅打亂了其產(chǎn)品在血液腫瘤中布局的節(jié)奏，也引發(fā)了市場對BCL-2靶點適應癥的再思考。

/ 01 / 曾被寄予厚望

在試圖進入MDS治療領域之前，維奈克拉早在2016年就被FDA批準用于治療17p缺失的成人慢性淋巴白血�。–LL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）。

2020年，維奈克拉在中國獲批用于與阿扎胞苷聯(lián)合治療，75歲以上或因合并癥不適于接受強誘導化療的新診斷成人急性髓性白血病（AML）患者。

憑借在血液腫瘤領域的卓越表現(xiàn)，2024年維奈克拉的銷售額超過20億美金，且呈現(xiàn)增長態(tài)勢。

作為血液腫瘤中的另一大類，MDS成為維奈克拉拓展適應癥的關鍵目標。

MDS由于缺乏準確的動物模型，以及疾病表型的異質(zhì)性對納入臨床試驗患者治療的影響，現(xiàn)有的藥物研發(fā)及臨床試驗一直受到阻礙。

目前針對MDS的標準治療藥物還是以去甲基化藥物（HMA）為主：如阿扎胞苷、地西他濱等。但整體療效仍然有限，OS不足15個月，5年生存期低于20%。更嚴重的是，超過一半的患者對HMA治療快速耐藥，缺乏有效的替代方案。

隨著血液腫瘤領域“去化療”治療策略的興起，維奈克拉作為靶向BCL-2的小分子抑制劑，被視為減少傳統(tǒng)化療毒性的理想選擇。

由于MDS與AML在臨床表現(xiàn)和分子特征上具有連續(xù)性，特別是高危MDS患者常發(fā)展為AML，艾伯維希望維奈克拉在AML領域的成功能夠復制到MDS領域。

此前在一項納入107例MDS患者的1b臨床試驗中，維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷的表現(xiàn)也較為優(yōu)異。結(jié)果顯示，達到CR或骨髓CR的最佳緩解率分別為29.9%和50.5%（mOR為80.4%）。中位OS為26.0個月，1年和2年生存率估計值分別為71.2%和51.3%。但是RP2D治療組的107例患者，均經(jīng)歷了至少1次的不良事件。

而在Ⅱ期臨床試驗中，維奈克拉聯(lián)合地西他濱在21名高危MDS患者中表現(xiàn)較好，24%的患者達到CR，10%達到CRI。

盡管樣本規(guī)模有限，但這些積極信號為后續(xù)大規(guī)模三期試驗提供了支持與依據(jù)。

因此，維奈克拉被艾伯維寄予厚望。一旦成功完成MDS三期臨床試驗，將進一步擴大其在血液腫瘤的治療范圍，更能夠為其帶來數(shù)十億美元的市場增長空間。

然而，隨著三期臨床結(jié)果的公布，維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷未能顯著延長MDS患者的總體生存期。艾伯維的算盤暫時落空，打亂了其血液瘤產(chǎn)品布局的節(jié)奏，同時也再度暴露出MDS領域長期以來缺乏突破的現(xiàn)實困境。

/ 02 / 誰能拿下MDS

2022年發(fā)布的血液系統(tǒng)指南指出MDS和AML之間疾病存在連續(xù)性，其中約有1/3的高�；颊邥�轉(zhuǎn)化為AML。

為什么Venetoclax能拿下AML這個適應癥，卻無法MDS患者中取得突破？這與維奈克拉的靶點特性分不開。

作為靶向BCL-2的高親和力抑制劑，維奈克拉的機制核心在于誘導線粒體途徑的細胞凋亡。

通過解除BCL-2對BAX/BAK的抑制，調(diào)節(jié)線粒體膜的通透性，誘導細胞凋亡。此外，誘導細胞色素C（cytochrome c）釋放，進一步激活 caspase-9，啟動 caspase-3/7的級聯(lián)反應誘發(fā)細胞程序性死亡。

獲益于維奈克拉的AML患者，通常具有更高的BCl-2依賴性。而MDS的異質(zhì)性更強，部分MDS細胞依賴MCL1，對BCL-2的依賴性不穩(wěn)定。因此，維奈克拉/HMA的聯(lián)合治療不具有特異性，屬于泛靶點藥物組合。 

此外，MDS患者背景復雜，約有80~90%的MDS患者存在基因突變，以ASXL1、TP53、TET2多見。

在一項針對AML的二期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，NPM1/IDH1突變的患者對藥物反應最大，相比之下，攜帶TP53的患者CR/Cri率只有30%。這再次證明TP53突變會阻斷DNA損傷通路，影響維奈克拉的療效。

此前，針對TP53突變的特效藥也沒有在MDS領域突圍。Aprea Therapeutics的P53突變抑制劑Eprenetapopt聯(lián)合阿扎胞苷治療MDS的III期臨床失敗。

除了藥物治療的靶向性需要進一步改善，毒性的問題更值得關注。

BCL-2蛋白天然存在于造血干細胞中，是維持骨髓正常造血的關鍵因子。維奈克拉在誘導癌細胞凋亡的同時，會“誤傷”表達BCL-2的正常造血細胞。

MDS患者本身就存在貧血、骨髓衰竭的問題。而維奈克拉作為凋亡誘導劑，容易進一步造成骨髓造血抑制。

60%的AML患者在接受維奈克拉治療后出現(xiàn)中性粒細胞的減少，誘發(fā)感染，一旦感染嚴重就有致死風險。

雖然維奈克拉這次的完整臨床結(jié)果還沒有公布，但不難猜測，MDS的非BCL-2靶向性，以及維奈克拉的毒性問題是硬傷。

當然，維奈克拉的失利并不意味著BCL-2抑制劑在MDS領域的探索結(jié)束。一方面，MDS存在著急切的未被滿足的臨床需求，市場規(guī)模不可小覷；另一方面，維奈克拉也不是唯一瞄準MDS適應癥的BCL-2藥物，包括亞盛醫(yī)藥等后來者也在加緊布局。

此前，亞盛醫(yī)藥在2024年的ASH大會上匯報了APG-2575聯(lián)合阿扎胞苷在高危TN或R/R MDS患者中的良好表現(xiàn)。

在8例R/R MDS患者中， DOT為3.2個月（1.2-9.4），ORR為75.0%。在既往接受過多治療的36例可評估患者中，總ORR達63.9%。

那么，APG-2575能否繼續(xù)保持該臨床數(shù)據(jù)，實現(xiàn)超車？未來，誰又能先一步拿下MDS適應癥呢？

       原文標題 : 20億美金大單品摔了一跤