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引言

2025年8月12日，美國(guó)FDA將決定全球首款DPP1抑制劑brensocatib的命運(yùn)。這款瞄準(zhǔn)中性粒細(xì)胞通路的重磅療法，不僅有望終結(jié)支氣管擴(kuò)張癥"無(wú)藥可醫(yī)"的困境，更可能為數(shù)十種炎癥性疾病開(kāi)啟靶向治療新時(shí)代。

2025年2月，F(xiàn)DA正式受理brensocatib治療非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張癥（NCFBE）的新藥申請(qǐng)（NDA），并授予優(yōu)先審評(píng)資格，最終決定日期鎖定2025年8月12日。值得關(guān)注的是，F(xiàn)DA未計(jì)劃召開(kāi)專(zhuān)家咨詢會(huì)議，暗示其臨床數(shù)據(jù)說(shuō)服力較強(qiáng)。若獲批，brensocatib將創(chuàng)造三重里程碑：  

首個(gè)獲批的NCFBE靶向藥物 

首個(gè)上市的二肽基肽酶1（DPP1）抑制劑 

首個(gè)針對(duì)中性粒細(xì)胞介導(dǎo)疾病的機(jī)制療法  

行業(yè)媒體Evaluate將其列為"2025年十大潛在重磅療法"之一，預(yù)測(cè)2030年銷(xiāo)售額可達(dá)28億美元。更激進(jìn)的市場(chǎng)預(yù)判認(rèn)為，單NCFBE適應(yīng)癥銷(xiāo)售峰值將突破50億美元，全球潛在患者超125萬(wàn)。  

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一、DPP1抑制劑的作用機(jī)制

中性粒細(xì)胞作為人體最主要的免疫細(xì)胞（占白細(xì)胞50-70%），其胞內(nèi)嗜天青顆粒儲(chǔ)存著三種關(guān)鍵絲氨酸蛋白酶：中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（NE）、蛋白酶3（PR3）和組織蛋白酶G（Cat G）。這些蛋白酶需經(jīng)DPP1酶激活才能獲得功能。  

在慢性炎癥性肺病中，中性粒細(xì)胞異常聚集于氣道，導(dǎo)致活性蛋白酶（NSPs）過(guò)度釋放，引發(fā) 肺組織彈性蛋白降解，黏液過(guò)度分泌以及炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。研究證實(shí)，痰液NE活性與支氣管擴(kuò)張嚴(yán)重程度呈正相關(guān)（p<0.0001），且能獨(dú)立預(yù)測(cè)FEV1下降（p=0.001）。 

作為口服、可逆性DPP1抑制劑，brensocatib通過(guò)阻斷骨髓中性粒細(xì)胞前體內(nèi)NSPs的活化，降低成熟中性粒細(xì)胞的蛋白酶負(fù)荷以及減少組織破壞性酶釋放，通過(guò)這種"源頭調(diào)控"機(jī)制，從根本抑制中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥風(fēng)暴。

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二、DPP1抑制劑與支氣管擴(kuò)張癥（NCFBE）

支氣管擴(kuò)張癥是一種慢性肺部疾病，其特征是免疫反應(yīng)過(guò)度活躍，通常由感染引發(fā)。該疾病損害肺組織，導(dǎo)致氣道病理性擴(kuò)張，導(dǎo)致持續(xù)咳嗽和痰液分泌過(guò)多。疾病突然發(fā)作和肺功能逐漸下降可能是致命的。

據(jù)估計(jì)，美國(guó)有35萬(wàn)至50萬(wàn)人患有這種疾病，目前這種疾病并沒(méi)有得到充分認(rèn)識(shí)。而且缺乏治療選擇。目前的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)包括促進(jìn)氣道清除的物理治療和抗生素。雖然抗生素是一種治療感染的方法，但它們并不能治療支氣管擴(kuò)張癥的根本問(wèn)題，即炎癥。

幾十年來(lái)，研究人員已經(jīng)知道中性粒細(xì)胞是支氣管擴(kuò)張病理生理學(xué)的主要罪魁禍?zhǔn)住＿@些細(xì)胞的過(guò)度激活導(dǎo)致了支氣管擴(kuò)張癥中所謂的惡性循環(huán)，其中感染、炎癥、粘液過(guò)度積聚和肺損傷都會(huì)相互加劇。此前，藥物開(kāi)發(fā)人員曾試圖靶向中性粒細(xì)胞，例如通過(guò)阻斷這些細(xì)胞上的CXCR2受體來(lái)阻止它們轉(zhuǎn)運(yùn)到肺部，或通過(guò)抑制中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶，但這些方法在II期試驗(yàn)中都失敗了。

DPP1提供了一種抑制中性粒細(xì)胞的替代途徑。隨著中性粒細(xì)胞在骨髓中成熟，DPP1蛋白酶激活了作為非活性前體蛋白儲(chǔ)存在中性粒細(xì)胞溶酶體中的NSP。如果能用一種化合物靶向DPP1，就可以消除三種促炎中性粒細(xì)胞絲氨酸蛋白酶。這種策略的治療潛力出現(xiàn)在20多年前，當(dāng)時(shí)研究人員表明，缺乏DPP1的小鼠可以預(yù)防急性炎癥性關(guān)節(jié)炎。但是，患有罕見(jiàn)的先天性DPP1缺乏癥（稱(chēng)為Papillon-Lefèvre綜合征）的人會(huì)出現(xiàn)手掌和腳底皮膚增厚以及嚴(yán)重的牙齦疾病，導(dǎo)致牙齒脫落，從而暫停了轉(zhuǎn)化工作。

Brensocatib的特點(diǎn)是其與靶標(biāo)共價(jià)但可逆地結(jié)合，實(shí)現(xiàn)60-70%的抑制，這大大減少了NSP，同時(shí)避開(kāi)了完全封鎖的陷阱。臨床數(shù)據(jù)證明了這一點(diǎn)：Insmed對(duì)brensocatib的關(guān)鍵試驗(yàn)招募了1721名在過(guò)去一年中至少經(jīng)歷過(guò)兩次急性發(fā)作的支氣管擴(kuò)張癥患者，隨機(jī)分配每日服用安慰劑10mg或25mgbrensocatib，持續(xù)一年。主要終點(diǎn)是52周內(nèi)急性發(fā)作的年化率。該公司最近在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上報(bào)道，Brensocatib在兩個(gè)治療組中都達(dá)到了主要終點(diǎn)，與安慰劑相比，惡化率降低了20%。 此外該藥物還延遲了首次加重的時(shí)間，并且是安全的，總體上耐受性良好。治療與角化過(guò)度、皮膚外層增厚的發(fā)生率較高有關(guān)。

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三、DPP1抑制劑的全球研發(fā)現(xiàn)狀

目前，全球有5款DPP1抑制劑進(jìn)入臨床階段，Brensocatib（Insmed）為首個(gè)完成III期研究并提交NDA的藥物，BI1291583（勃林格殷格翰）和HSK31858（海思科）緊隨其后，海思科的HSK31858于2024年9月獲CDE突破性療法認(rèn)定，計(jì)劃2024下半年啟動(dòng)III期臨床。

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結(jié)語(yǔ)

Brensocatib的上市倒計(jì)時(shí)，標(biāo)志著炎癥性疾病治療從"廣譜抗炎"邁入"細(xì)胞精準(zhǔn)靶向"的新紀(jì)元。其價(jià)值不僅在于填補(bǔ)支氣管擴(kuò)張的藥物空白，更驗(yàn)證了DPP1靶點(diǎn)的成藥性，為COPD、哮喘、自身免疫病等開(kāi)辟全新路徑。 

參考資料：

1.Neutrophil-targeting drug seeks first approval in an inflammatory lung disease. Nat Rev Drug Discov.2025 Jun 17.

       原文標(biāo)題 : 全球首款中性粒細(xì)胞靶向藥物臨近上市！——DPP1抑制劑或重塑炎癥性肺病治療格局